精神分裂症患者应用不同剂量利培酮对心肌损伤标记物及动态心电图的影响

俞娜 谢蓓芳 袁松

精神分裂症是精神科常见病之一，全球精神分 裂症患病率约为4.3‰～7.1‰，已成为严重影响患者及家属日常生活的社会公共卫生问题[1]。近些年非典型抗精神病药物已成为精神分裂症的一线药物，在缓解患者精神症状与认知功能方面取得了良好疗效[2]。非典型抗精神病药物不良反应主要为锥体外系症状、糖脂代谢异常、催乳素增加等[3-5]。然而心脏毒性反应并未受到重视。相关研究表明，接受抗精神病药物治疗的人群中发生心肌梗死、心源性猝死的风险是未服用者的2倍[6]。利培酮是目前临床应用最广泛的非典型抗精神病药物之一，临床中少有关于利培酮不同剂量治疗下对患者心肌损伤标志物和心脏电生理影响的报道。本研究探讨不同剂量利培酮对首次诊断为精神分裂症患者心肌损伤标志物、动态心电图的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选取2015年3月至2018年3月舟山市第二人民医院收治的首次诊断为精神分裂症患者58例，按照随机数字表法分为利培酮高剂量组和低剂量组，各29例。高剂量组男16例，女13例，年龄24～53（37.49±10.29）岁，病程1～26（7.54±2.73）个月，体重指数（body mass index，BMI）为（22.14±2.29）kg/m2。低剂量组29例，男15例，女14例，年龄22～51（36.56±9.75）岁，病程1～23（7.10±2.48）个月，BMI为（22.20±2.31）kg/m2。纳入标准：（1）年龄18～60岁；（2）诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》[7]相关诊断标准，病程＜3年，且纳入时阳性和阴性症状评定量表（positive and negative symptom，PANSS）总分≥60分。（3）均能够按照医嘱服药，且完成定期随访。排除标准：（1）药物或酒精滥用者、其他神经或精神系统疾病者（脑梗死、脑出血、脑肿瘤等）；（2）伴有严重心、肝、肾等脏器功能障碍；（3）哺乳期或妊娠女性、药物过敏者、高血压、糖尿病、甲状腺疾病、高尿酸血症、电解质紊乱、感染等；（4）入选前1周服用过抗精神病药物、抗心律失常药物、营养心肌药物者。两组性别、年龄、病程、BMI比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审批通过，两组患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组患者均采用利培酮（西安杨森制药有限公司，国药准字：H20010309，规格：1mg/片）治疗，以0.5～1 mg/d的起始剂量口服，高剂量组在服药1～2周后以6 mg/d的剂量维持治疗，低剂量组在服药1～2周后以4 mg/d的剂量维持治疗，两组患者总疗程均为12周。

1.2.2 PANSS量表评分及疗效评定记录两组患者治疗前及治疗后4、8、12周的PANSS量表评分总分，该量表包括阴性分量表得分、阳性分量表得分、一般精神病理量表评分，PANSS量表总分值越高表示精神症状越严重[8]。参照文献制定临床疗效标准[9]，治愈：PANSS量表总分减分率≥75%；显效：PANSS量表总分减分率50%～＜75%；有效：PANSS量表总分减分率25%～＜50%；无效：PANSS量表总分减分率＜25%。临床有效率=（治愈+显效+有效）/本组总治疗例数×100%。

1.2.3 心肌损伤标志物测定分别于治疗前、治疗后4周、8周、12周的清晨8∶00抽取空腹静脉血5 mL，采用美国贝克曼DXC 800全自动生化检测仪检测血浆肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌红蛋白（myoglobin，MYO）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平。统计两组患者治疗期间（从开始治疗到治疗12周之内的）各个心肌损伤标志物的总阳性率，大于正常值上限判定为阳性。

1.2.4 动态心电图检查采用北京迪姆软件有限公司DMS300-3A型动态心电图检测仪，分别于治疗前及治疗后4、8、12周对患者实施24 h动态心电图检查，观察窦性心动过速、ST-T段改变、QT间期延长、传导阻滞、期前收缩情况，并计算总异常率，结果由两名心电图医师依据《黄宛临床心电图学》[10]相关诊断标准进行评定。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，正态分布资料的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本的t检验；组内比较采用配对样本t检验。计数资料比较采用χ2检验；等级资料的相关性分析采用Spearman相关；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同治疗时间点的PANSS量表评分的比较见表1。

表1 两组患者不同治疗时间点的PANSS量表总分的比较（分）

由表1可见，两组患者治疗后4、8、12周的PANSS总分均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），高剂量组以上评分虽然略低于低剂量组，但两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者临床疗效的比较高剂量组无效6例，有效4例，显效10例，治愈9例，临床有效率为79.31%。低剂量组无效8例，有效5例，显效9例，治愈7例，临床有效率为72.41%。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组患者治疗期间各个心肌损伤标志物检查总阳性率的比较见表2。

表2 两组患者治疗期间各个心肌损伤标志物检查总阳性率的比较[例（%）]

由表2可见，高剂量组在治疗期间的CK、CK-MB、LDH、MYO、cTnI检测总阳性率均高于低剂量组，其中两组患者CK、CK-MB、LDH阳性率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.4 两组患者不同治疗时间点动态心电图检查异常率的比较见表3。

由表3可见，两组患者各治疗时间点窦性心动过速、ST-T段改变、QT间期延长、房室传导阻滞、室性期前收缩发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。高剂量组治疗后4、8、12周动态心电图总异常率分别为48.28%（14/29）、44.83%（13/29）和34.48%（10/29）；低剂量组总异常率分别为24.14%（7/29）、20.69%（6/29）和20.69%（6/29），高剂量组在上述时间点的总异常率均高于低剂量组，其中两组治疗后4、8周比较，差异均有统计学意义（χ2=4.849、5.000，均P＜0.05）。

3 讨论

精神分裂症患者的用药安全性分析一直都是临床关注的热点问题。既往对抗精神病药物的不良反应的报道以糖脂代谢紊乱、内分泌异常以及锥体外系症状等为多见。然而近些年随着服用抗精神病药物患者数量的不断增多，心源性猝死的发生率屡有报道，此类药物潜在的心脏毒性反应逐渐受到了临床的重视[11-12]。在长期接受抗精神病药物治疗过程中，由于多数患者心脏毒性反应常呈现隐匿性，并无特殊的典型症状，因此常受到忽视。只有借助于血清学与心电图检查等特殊手段才能及时发现早期的心脏损害[13-14]。一项关于精神分裂症患者心肌酶谱与心电图异常率的调查研究显示，较大剂量使用同为非典型抗精神病药物的氯氮平是重要的危险因素，并且患者在治疗后4～8周时异常率最高，其中心电图总异常率为37.8%，心肌酶谱总异常约为37.2%[15]。王冬梅等[16]报道显示，长期服用阿立哌唑（亦属于非典型抗精神病药物）虽然较奥氮平的心脏毒性小，但仍有较高的CK、CK-MB、LDH阳性检出率。成杰等[17]报道显示，接受非典型抗精神病药物长期治疗的首次诊断为精神分裂症患者中在4～8周心电图异常检出率高达41%，主要以ST-T段改变、传导阻滞、窦性心动过速、室性期前收缩等。另一项临床研究显示，接受高剂量非典型抗精神病药物治疗的精神疾病者ST-T段改变、窦性心动过速发生率显著高于低剂量者，且差异有统计学意义，然而室性前期收缩、Q-T间期延长、传导阻滞发生率并不高于低剂量者[18]。虽然各个报道之间存在一定的差异，但不能否认此类药物对心脏的毒性反应。

表3 两组患者不同治疗时间点动态心电图检查异常率的比较[例（%）]

利培酮与阿立哌唑、喹硫平和奥氮平等统称为非典型抗精神病药，该类药属于一种苯并异恶唑衍生物，其基本的药理学机制为拮抗机体内多巴胺受体、5-羟色胺受体与肾上腺素受体[19]。其对心脏造成毒性反应的机制目前尚未完全明确，可能与以下几点有关：（1）能够抑制心肌细胞膜中Na+K+-ATP酶活性，打破细胞内外的Na+、K+离子浓度梯度，从而导致心肌细胞膜的离子泵功能障碍，阻碍心肌细胞内能量代谢，引起膜通透性及细胞内外渗透压异常，心肌细胞完整性遭受破坏[20]。（2）可诱导交感神经兴奋，加快心率，并降低冠状动脉血流量，增加心肌细胞耗氧量，从而诱发心肌缺血损伤[21-22]。（3）能够促使浦肯野纤维、窦房结活动增加，还能阻断钾电流，延长心肌复极，从而引起心肌电生理异常变化[11]；（4）利培酮还能抑制肾上腺素能α1、α2受体，导致血压降低，从而反射性地引起心脏兴奋，进一步诱发交感-肾上腺髓质系统激活，大量儿茶酚胺类活性物质分泌可产生心脏毒性。（5）利培酮抑制多巴胺受体，导致多巴胺神经功能降低，以致机体多巴胺/乙酰胆碱平衡失调，相对延长动作电位到达阈值时间，因此可造成心电节律的异常[23-24]。

本研究结果显示，两组患者治疗后4～12周的PANSS量表评分均较治疗前显著降低，提示了不同剂量利培酮在改善精神症状与缓解病情方面均有疗效。高剂量组PANSS量表评分虽然略低于低剂量组，临床有效率略高于低剂量组，但两组比较差异无统计学意义，提示了高剂量利培酮治疗在改善精神症状方面较低剂量并未有明显优势。高剂量组治疗期间的CK、CK-MB、LDH检测阳性率显著高于低剂量组。这些结果均提示了无论低剂量亦或高剂量利培酮均可能对心肌造成损伤，且高剂量造成心脏毒性更显著。两组患者在治疗过程中动态心电图常见的异常表现有ST-T段改变、房室传导阻滞、窦性心动过速、室性期前收缩、QT间期延长。虽然高剂量组以上单个异常率略高于低剂量组，但比较差异无统计学意义，可能与纳入的样本量偏少有关。两组心电图总异常检出率在治疗后逐渐增高，治疗后4周时高于其它时间段，高剂量组治疗后4周、8周比较的总异常率高于低剂量组，差异均有统计学意义。

综上所述，作为非典型抗精神病药物的利培酮无论应用何种剂量均能在一定程度上造成心脏毒性反应，且高剂量对心脏毒性大于低剂量，这种毒性表现在治疗早期亦可出现，随着治疗过程的进行毒性反应逐渐增大。在治疗过程中应当详细询问患者心脏功能，定期监测心肌酶谱与动态心电图，并评估相关危险因素。长期大剂量使用利培酮临床获益可能有限，因此应当坚持以从小剂量开始，逐渐增加剂量，加强对心肌损伤标志物与动态心电图监测的重视，以提高用药安全性。