脓毒症相关凝血功能障碍分级评估脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的价值

吴建华 汪晓波 倪步烤 郑开慧 黄思思 潘景业

近年来研究证实，凝血功能障碍贯穿脓毒症的始终，是决定其预后的重要因素[1-2]。有文献报道血小板计数（platelet，PLT）减少、凝血酶原时间-国际化标准比值（prothrombin time-International normalized ratio of time，PT-INR）延长是脓毒症患者病死的独立危险因素[3-5]。Iba等[6]首次利用PLT、PT-INR、序贯器官衰竭（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）评分等构建脓毒症介导的凝血功能障碍评分系统。Lyons等[7]提出了脓毒症相关凝血功能障碍（sepsis-associated coagulopathy，SAC）这一概念，采用PT-INR、PLT等指标进行SAC分级，以预测脓毒症的预后。本研究在原凝血功能障碍评分系统的基础上建立适合本院的SAC分级标准，并探讨其在脓毒症合并凝血功能障碍患者预后评估中的价值，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象收集2016年9月至2019年9月温州市中心医院重症监护室和急诊抢救室收治的169例脓毒症合并凝血功能障碍患者为研究对象，其中男102例，女67例；年龄18～90（67.85±14.48）岁；PLT（79.29±42.53）×109/L；PT-INR为1.47±0.38；纤维蛋白降解产物含量（49.73±29.31）mg/L；全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）评分2分39例，3分71例，4分59例；序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分（11.16±3.13）分；SAC评分（3.93±1.43）分；SAC分级：轻度62例，中度76例，重度31例；急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ评分（20.17±3.62）分；28 d生存结局：存活88例，死亡81例。排除标准：（1）存在急性期的脑出血、大面积脑梗死；（2）原发病为血液病，如白血病、特发性血小板减少等；（3）入院前1周服用过阿司匹林、华法林、肝素等影响血小板功能和凝血功能的药物；（4）有深静脉血栓、急性动脉栓塞；（5）药物中毒；（6）食物中毒；（7）存在基础肝功能不全，Child分级C级；（8）大出血、失血性休克，需大量输血或使用止血药物；（9）慢性肾功能衰竭尿毒症期，需要长期血液透析或腹膜透析治疗；（10）患者资料不全。本研究经医院医学伦理委员会审查通过，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准脓毒症的诊断标准：（1）符合2016年美国重症医学会和欧洲重症医学会联合制定的《拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒性休克国际管理指南（2016）》中脓毒症的定义，即脓毒症是机体对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍；（2）符合1992年美国胸科医师学会和美国重症医学会提出的SIRS评分标准中至少2条：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/min或二氧化碳分压＜32 mmHg；④全血白细胞计数＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒细胞含量＞10%；（3）SOFA评分≥2分。凝血功能障碍的诊断标准依据《2020年急性出血性凝血功能障碍诊治专家共识》，即PLT≤150×109/L或PT-INR≥1.2[8-9]。

1.2.2 SAC评分标准本研究参照Iba等[6]构建的SAC分类标准中PLT及PT-INR的分级标准[7]，并对各级进行赋分：（1）PLT＞150×109/L为0分，150×109/L～＞100×109/L为1分，100×109/L～＞80×109/L为2分，≤80×109/L为3分；（2）PT-INR＜1.2为0分，1.2～＜1.4为1分，1.4～＜1.6为2分，≥1.6为3分。本研究根据X-Tile软件分析结果设置SAC分级标准[10]：1～3分为轻度，4～5分为中度，6分为重度。

1.2.3 观察指标收集患者性别、年龄以及入院24 h内（未予治疗）PLT、PT-INR、纤维蛋白降解产物含量、SIRS评分、SOFA评分、SAC评分、SAC分级、APACHEⅡ评分等指标，比较存活组与死亡组患者上述资料的差异。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，两组比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。影响脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的因素分析采用Cox比例风险回归模型。绘制ROC曲线分析SAC分级等指标评估脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 存活组与死亡组临床资料比较存活组与死亡组在PLT、PT-INR、SIRS评分、SOFA评分、SAC评分、SAC分级、APACHEⅡ评分等方面比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者在性别、年龄、纤维蛋白降解产物含量等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 存活组与死亡组患者临床资料比较

2.2 影响脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的因素分析经Cox比例风险回归模型分析显示，SIRS评分（HR=1.67）、SAC分级（HR=3.33）、APACHEⅡ评分（HR=1.15）是脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的独立影响因子（均P＜0.05），见表2。

2.3 SAC分级等指标评估脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的效能诊断准确性从高到低分别为SAC分 级（AUC=0.787，95%CI：0.708～0.865，P＜0.05）、APACHEⅡ评分（AUC=0.709，95%CI：0.621～0.798，P＜0.05）、SIRS评 分（AUC=0.680，95%CI：0.589～0.772，P＜0.05），见图1。

表2 影响脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的因素分析

图1 SAC分级等指标评估脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的效能（APACHE为急性生理与慢性健康；SAC为脓毒症相关凝血功能障碍；SIRS为全身炎症反应综合征）

3 讨论

脓毒症患者往往合并凝血系统调节障碍，甚至可形成微血栓，引起弥散性血管内凝血，造成器官灌注不足，最终发展成为多器官功能障碍综合征，甚至导致死亡。弥散性血管内凝血是一种复杂的综合征，其特征是不同原因引起的血管内凝血激活，可导致严重后果。有学者认为抗凝血治疗可能使脓毒症患者获益[11]，但是诸多临床试验结果显示抗凝剂并无明显的功效[12-13]，原因可能与这些研究主要针对严重的脓毒症患者而非SAC患者有关[14]。有专家建议，如果将抗凝疗法用于严重的脓毒症合并凝血功能障碍患者，可能获得一定的帮助[15-16]。有趣的是，超过75%的试验参与者PLT＞100×109/L，平均凝血酶原时间接近20.7 s，国际标准化比值约为1.5，这意味着该试验中只有少数患者患有中度或重度SAC[7]。Yoshimura等[17]研究发现，只有在诊断为弥散性血管内凝血且APACHEⅡ评分24～29分的患者中才能看到蛋白C水平得到改善的效果。因此，为了确定合适的抗凝治疗候选者，2017年国际血栓与止血学会根据新的脓毒症诊断标准，首次提出了SAC分级，同时提出凝血功能障碍诊断标准纳入PLT、PT-INR、SOFA评分等3项指标[6]。Lyons等[7]提出SAC是与严重感染相关的凝血功能障碍，但两者诊断标准不同。凝血功能障碍诊断标准认为凝血功能障碍评分＞4分即诊断为凝血功能障碍，而SAC诊断标准为符合脓毒症诊断标准的3 d内国际标准化比值≥2且PLT≤150×109/L。

本研究为PLT、PT-INR进行赋分，根据X-Tile软件分析结果设置SAC分级标准，结果显示SAC分级越高，患者病死风险明显增加。Cox比例风险回归模型分析显示，SAC分级、APACHEⅡ评分、SIRS评分是脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的独立影响因子，ROC曲线分析显示SAC分级的预测效能最佳。APACHEⅡ评分是重症医学科评估患者病情严重程度的指标，与患者的预后密切相关。2017年一项对2 054例入住重症监护室的脓毒症患者临床资料进行回顾性分析发现，APACHEⅡ评分与患者住院病死率有关，差异有统计学意义；且APACHEⅡ评分预测住院患者死亡的AUC为0.80（95%CI：0.78～0.82）[18]。另有研究发现APACHEⅡ评分对患者死亡的预测有一定的偏差，可能跟患者病情动态变化有关。此外，APACHEⅡ评分的计分项目繁多，临床上不易获取，因而常受限于在重症监护室中使用。SIRS评分是一种快速评价感染性疾病危重程度的评分系统，能早期识别危重症患者，评分方法简单，数据易于获得。Serafim等[19]对6项相关研究进行荟萃分析，结果提示SIRS评分可作为预测脓毒症的指标。本研究结果也发现SIRS评分是脓毒症合并凝血功能障碍预后的独立影响因子，诊断效能良好（AUC=0.680，P＜0.05）。因而，笔者认为SAC分级结合APACHEⅡ评分、SIRS评分进行预测，可能进一步提高脓毒症合并凝血功能障碍患者预后预测的准确性。

综上所述，SAC分级是一项客观、简便的指标，可用于评估脓毒症合并凝血功能障碍患者的预后，对病情判断与治疗指导有一定的帮助。