钆塞酸二钠MRI 增强扫描与IVIM-DWI 预测肝细胞癌微血管侵犯的应用价值

白婷婷，周 慧，冯 赟，梁凯轶

（上海健康医学院附属嘉定区中心医院放射科，上海 201800）

肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，术后高复发率是降低患者生存率的主要问题［1］。引起肝细胞癌术后复发的因素很多，其中微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）对肿瘤预后有重要意义。目前术前诊断MVI 较困难，主要通过术后病理检查确诊［2-4］。术前若能通过无创性检查方法准确预测MVI 发生，对临床选择适合患者的手术方式、降低术后短期复发率、提高生存率具有重要意义。

本研究通过分析经手术病理证实的40 例肝细胞癌患者的临床及影像资料，探讨钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）MRI 增强扫描与体素内不相干运动弥散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）术前预测肝细胞癌MVI的可能性，以期提高术前预测肝细胞癌MVI 的水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年1 月至2019 年12 月我院经术后病理确诊的40 例肝细胞癌患者，其中男33 例，女7 例；年龄33～78 岁，平均（57.4±8.8）岁。

纳入标准：①MRI 检查前无既往肝细胞癌治疗史；②MRI 示肝内单发病灶，肿瘤最大径＜5 cm，且未发现大血管癌栓及远处转移；③MRI 检查后1 周内行肝脏切除术；④病理报告中有关于肿块组织学的完整描述。排除标准：患者有MRI 检查禁忌证；MRI 图像伪影较重，无法用于观察及后处理。

1.2 仪器与方法 应用联影UMR 780 3.0 T 超导型扫描仪，8 通道相控阵体线圈。扫描范围包括膈顶至肝下2 cm。检查前患者禁食6～8 h，禁水＞4 h，扫描前行屏气训练。扫描序列：①MRI 平扫各序列参数见表1。②IVIM-DWI 扫描，采用单次激发SE EPI 序列，b 值选取0、50、100、150、200、400、600、800、1 000、1 200 s/mm2，TR/TE 3 000 ms/73 ms，激励次数4。③增强扫描，经肘静脉注射Gd-EOB-DTPA，流率1 mL/s，剂量0.025 mmol/kg 体质量，后用25 mL 生理盐水冲洗导管，流率1.5 mL/s；之后行三维容积内插屏气检查（three dimensional volume interpolated breath-hold examination，3D VIBE）脂肪抑制T1WI 序列扫描，TR/TE 3.9 ms/1.4 ms，分别于20～35 s、60 s、3 min 及20 min 获得动脉期、门静脉期、延迟期及肝胆特异期扫描图像。

表1 MRI 平扫各序列参数

1.3 图像后处理

1.3.1 Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描图像分析 MRI后处理工作站，由2 名经验丰富的腹部影像学诊断医师在不知病理结果的情况下分别对Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描图像进行分析。定性资料诊断不一致时重新观察，并经讨论后得出一致结论；定量资料取2 位医师测量的平均值。①定性资料分析：动脉期瘤周强化，动脉期表现为肿瘤轮廓以外的与肿瘤边缘广泛接触的新月形或多角形强化；肿瘤边缘形态，于肝胆特异期轴位及冠状位图像上评估，分为边缘光滑与不光滑；肿瘤包膜，门脉期或延迟期表现为肿瘤边缘薄环状强化，分为完整与不完整；肝胆特异期瘤周低信号，表现为肝胆特异期肿瘤轮廓外的楔形或火焰状低强化区［5-8］。②定量资料分析：在肿瘤最大径层面，结合MRI 其他序列尽量避开明显出血/坏死区，取尽量大的圆形或椭圆形ROI 测量肿瘤的信号强度；用该层面不受扫描时环境及患者个体差异影响的脊柱旁肌肉信号强度校正肿瘤信号强度，得出肝脏相对肌肉信号强度（liver-to-muscle signal intensity，LMSI）；计算出相对强化率（relative enhancement，RE）［9-11］，并记录动脉期相对强化率（AP-RE）、肝胆特异期相对强化率（HBP-RE）。

1.3.2 IVIM-DWI 图像分析 应用Matlab（MathWorks Inc，MA，USA）后处理软件进行图像处理及测量：①导入多b 值原始图像后，调整阈值使图像清晰便于观察病灶，利于绘制ROI；②选择双指数模型进行拟合，由2 名放射科医师结合Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描图像绘制尽量大的ROI，避开囊变、出血、坏死区。采用以上方法测量3 次，获得真性扩散系数（D）值、假性扩散系数（D*）值及灌注分数（f）值，计算其平均值。

1.4 病理结果分析 《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 年版）》中诊断MVI 的标准［12］，由病理医师对手术标本进行“7 点”基线取材后切片、染色，并在不知MRI 结果的情况下行光镜观察，重点观察病灶周围MVI 情况，显微镜下内皮细胞衬覆的血管腔内发现癌细胞巢团（≥50 个癌细胞）即可诊断为MVI。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析，计数资料以例（%）描述，计量资料以表示。计数资料行χ2检验，计量资料行独立样本t 检验，计量资料与发生MVI 的相关性行Spearman 相关分析，应用ROC 曲线，比较有统计学意义的计量资料的诊断效能。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理及影像学一般结果 40 例肿瘤平均最大径（19.95±10.76）mm。肿瘤高、中、低分化者分别为6、25、9 例。手术病理证实MVI 18 例，发生率45.0%，无MVI 22 例。

2.2 计数资料对有、无MVI 的预测 40 例肝细胞癌的计数资料中，动脉期瘤周强化、肿瘤边缘不光滑及肝胆期瘤周低信号可预测有、无MVI（均P＜0.05）（图1a～1d）。而肿瘤包膜对预测MVI 无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 肝细胞癌在有、无MVI 时Gd-EOB-DTPA MRI增强扫描特征比较 例

Gd-EOB-DTPA 增强扫描时肝胆期瘤周低信号预测MVI 的诊断效能最佳；动脉期瘤周强化的特异度较高，敏感度相对较低；肿瘤边缘形态预测MVI 的敏感度及特异度均较低（表3）。

表3 Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描特征预测肝细胞癌MVI 的诊断效能比较 %（例/例）

2.3 计量资料对有、无MVI 的预测 D 值、ADC 值，以及AP-RE、HBP-RE 对预测MVI 均有统计学意义（均P＜0.05），而f 值、D*值对预测MVI 无统计学意义（均P＞0.05）（表4，图1e～1h）。

表4 Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描与IVIM-DWI 的计量参数对肝细胞癌MVI 的预测分析（）

表4 Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描与IVIM-DWI 的计量参数对肝细胞癌MVI 的预测分析（）

注：IVIM-DWI，体素内不相干运动弥散加权成像；f，灌注分数；D，真性扩散系数；D*，假性扩散系数；AP-RE，动脉期相对强化率；HBP-RE，肝胆特异期相对强化率。

图1 男，65 岁 图1a～1d 钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）MRI 增强扫描 图1a T1WI 可见肝左内叶低信号病灶 图1b 动脉期病灶不均匀强化，于病灶左侧边缘可见动脉期瘤周强化（白箭） 图1c 延迟期病灶周围包膜呈环状高信号（白箭） 图1d 肝胆特异期病灶边缘不光滑，局部可见瘤周低信号（白箭）。术后病理证实此病灶伴微血管侵犯（MVI） 图1e～1h 体素内不相干运动弥散加权成像（IVIM-DWI） 图1e DWI（b=800 s/mm2）示病灶呈高信号 图1f 真性扩散系数（D）伪彩图示病灶呈蓝色（D=0.826×10-3 mm2/s）（黑箭） 图1g 灌注分数（f）伪彩图示病灶呈黄绿色（f=31.825%）（黑箭） 图1h 假性扩散系数（D*）伪彩图呈蓝色（D*=14.851×10-3 mm2/s）（白箭） 图2 D 值、ADC 值、动脉期相对强化率（AP-RE）、肝胆特异期相对强化率（HBP-RE）预测MVI 的ROC 曲线

ADC 值、HBP-RE 及D 值与肝细胞癌发生MVI呈负相关（r=-0.469，-0.402，-0.626；P=0.018，0.046，0.001），而AP-RE 与MVI 发生呈正相关（r=0.413，P=0.040）。

采用ROC 曲线分析，D 值预测MVI 的AUC 大于ADC 值、AP-RE、HBP-RE 的AUC，表明其预测MVI的诊断效能优于其他参数（图2，表5）。

表5 D 值、ADC 值、AP-RE、HBP-RE 预测肝细胞癌MVI 的诊断效能比较（n=40）

3 讨论

本研究表明，Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描动脉期瘤周强化、肿瘤边缘形态及肝胆特异期瘤周低信号可作为预测MVI 的独立危险因素，与很多学者的研究结果［13-18］一致。动脉期瘤周强化反映的是病灶周围动脉期血流灌注情况，肝细胞癌发生MVI 可能是由于肿瘤周围微小的瘤栓引起微小门静脉分支阻塞，导致门脉血流减少，从而使相应区域的动脉血流代偿性增加，表现为动脉期肿瘤周围的异常强化［14］。肝胆期瘤周低信号是由于肿瘤周围发生MVI，导致门脉血流减少，虽然动脉期血流相对增加，但不足以代偿，导致肝细胞膜上的阴离子转运蛋白OATPs 和MRP2 功能受损，肝细胞摄入的Gd-EOB-DTPA 减少，表现为肝胆特异期肿瘤周围的低强化区，即肝胆特异期瘤周低信号［15-16］。肿瘤边缘不光滑即肿瘤表现出向周围侵袭的征象，导致MVI［16］。

本研究显示，肝胆期瘤周低信号预测MVI 的诊断效能最佳，与Lee 等［14］的研究结果存在一定差异，这可能与计数资料观察结果受主观因素影响，且本研究样本量较小，导致诊断效能计算结果存在偏倚。本研究中肿瘤包膜是否完整在预测MVI 发生时差异无统计学意义，与部分学者的研究结果［5，12］一致。另外，一些学者研究认为肿瘤包膜与发生MVI 有关［17］，甚至有研究认为纤维包膜不完整可能是MVI 的危险因素［18］，因此肿瘤包膜与发生MVI 是否相关仍需进一步证实。

本研究发现，AP-RE、HBP-RE 对预测MVI 有统计学意义，AP-RE 与MVI 发生呈正相关，这可能是由于正常肝细胞在向肿瘤细胞转变的过程中，肝动脉血供逐步增加，所以动脉期强化程度越高，发生MVI 的概率越大；HBP-RE 与MVI 呈负相关，即肝胆期肿瘤信号强度越低，发生MVI 的概率越大。已有研究表明肝胆期肿瘤信号强度越低，病理分化程度越低，而病理分化程度越低，肿瘤的侵袭性越大，故周围微血管被浸润的可能性越大［19］。

因为D 值、ADC 值反映组织内水分子扩散情况，当肿瘤分化程度低，细胞密度增大，组织细胞外间隙减小，导致局部水分子扩散受限，D 值、ADC 值降低。已有研究表明，IVIM-DWI 与原发性肝癌病理分化程度的关系，即D 值、ADC 值越低，分化程度越低［20-21］；且大量研究发现肝细胞癌分化程度越低，MVI 发生率越高，进而得出D 值及ADC 值越低，MVI 发生率越高［12-13，22-24］。本研究表明，D 值、ADC 值可作为预测MVI 的危险因素，且D 值、ADC 值与MVI 发生呈负相关。本研究中D 值预测MVI 发生ROC 曲线的AUC（0.846）大于ADC 值的AUC（0.773），表明D 值诊断效能更好；这与Woo 等［21］在研究肝细胞癌的组织学分级与IVIM 参数的相关性时，发现D 值比ADC 值更敏感的研究结果一致。因为IVIM中D 值不受微灌注影响，能更贴近组织的生理状态，反映水分子的扩散情况；而ADC 值在反映组织水分子扩散时受微灌注影响，不能反映生理状态水分子扩散情况，故D 值诊断效能优于ADC 值。另外，本研究发现f 值、D*值对预测MVI 无统计学意义，不可作为预测MVI 的危险因素。D*值主要反映局部组织血流灌注状态，f 值代表体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积率，有研究发现D*值、f 值可反映组织内微血管密度，但微血管密度与病理分级无直接关系［24］，因此D*值、f 值在预测MVI 发生方面无显著差异。研究发现f 值不稳定，易受到TE 影响，TE越长，低b 值时信号衰减越明显，导致f 值增加［25］，因此需对所测量组织的T2值进行校正，而本研究未对T2值进行校正，故其在预测MVI 发生的应用价值尚需进一步研究。

本研究在计算RE 时，测量的信号强度均用竖脊肌的信号进行了校正，尽量避免心脏搏动等因素对信号测量的干扰；在划定ROI 时尽量覆盖整个肿瘤，因为MVI 虽发生于肿瘤周围微血管，但MVI 的发生有肿瘤内部异质性改变，所以选择目前普遍采用的方法划取ROI。本研究的不足之处：样本量较小，结果存在偏倚，未来需扩大样本量进行多中心、大数据研究；在IVIM-DWI 成像方面，b 值选取会对参数产生较大的影响，目前尚无统一的b 值设定标准，需进一步研究完善；受检查体位、呼吸动度、术前无法准确标记等因素影响，无法达到影像与病理面对面、点对点对照。

总之，Gd-EOB-DTPA MRI 增强扫描及IVIM-DWI可用于术前预测肝细胞癌MVI 的发生，肝胆期瘤周低信号及D 值术前预测MVI 的诊断效能较佳。动脉期瘤周强化、肿瘤边缘不光滑、肝胆期瘤周低信号、D 值、ADC 值、AP-RE、HBP-RE 等，可作为术前预测肝细胞癌MVI 的危险因素。MVI 已被纳入新的肝细胞癌TNM 分期标准，可见其对术后复发及生存时间的意义，但目前术前诊断MVI 难度较大，仍需进一步深入研究。术前预测模型的建立，可提高术前预测MVI 的准确性，进而指导临床选择合适的治疗方式，提高患者术后生存时间。