动态监测多发性骨髓瘤骨代谢指标的临床意义

萧杏贤，刘 德，姜朝晖

（江门市中心医院血液内科 广东 江门 529000）

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增生性疾病中最常见的一种类型，恶性浆细胞过度增殖致血或尿中出现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）或轻链、重链，引起成骨和溶骨失去平衡、骨骼破坏、骨质疏松、病理性骨折和高钙血症等并导致相应器官和组织的损伤，导致骨髓瘤骨病（MBD），文献报道，在疾病的进程中大约90%的患者会出现程度不等的骨病，严重影响患者的生活质量[1]。国内外近年来对多发性骨髓瘤骨病的研究逐渐增多，但尚未形成普遍共识，现将我院近1年余来的40例初治MM患者骨病及骨代谢指标总结如下，并探讨其临床意义。

1.资料与方法

1.1 一般资料

随机选取江门市中心医院血液科2018年5月—2019年12月收治的多发性骨髓瘤患者40例，其中男性22例，女性18例，年龄49～80岁；所有患者均入院常规行骨代谢指标检测，并于化疗后第1个月、3个月、6个月分别复查上述指标；按照骨病分级标准分为骨病较轻的A组和骨病较重的B组；以常规按期入院随访的方式，随访时间为6个月；根据化疗是否有效再分为化疗有效组和化疗无效组（按IMWG国际疗效标准评估疗效，达到部分缓解及其以上视为有效，未达部分缓解的视为无效）。

1.2 纳入标准

（1）符合多发性骨髓瘤诊断标准[2]；（2）排除合并其他肿瘤性疾病；（3）患者自愿签署化疗同意书；（4）生命体征稳定，无危及生命的重大的心肺系统疾病及感染性疾病；（5）预期寿命大于6个月。

1.3 排除标准

（1）不能耐受和/或拒绝化疗；（2）严重的感染性疾病，感染性休克，生命体征不稳定；（3）5年内因其他肿瘤接受过放化疗；（4）合并活动性结核、HIV。

1.4 多发性骨髓瘤的诊断标准

多发性骨髓瘤患者的诊断标准（按照国际骨髓瘤工作组2017年修订标准）[3]（检查包括骨髓细胞学检查，血清蛋白电泳、免疫固定电泳，X线平片，进行DS分期评分，ISS分期评分及疗效评价）。

1.5 骨髓瘤骨病的诊断标准

根据影像学改变：主要依据X线片，部分同时加做计算机体层扫描（CT）、核磁共振（MRI）或正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等对骨病进行严重程度分级，0级为无骨病变，1级为弥漫性骨质疏松，2级为1个解剖学部位的1个或多个溶骨性损害，3级为多个解剖学部位的多个溶骨性损害，4级为严重溶骨性损害并发病理性骨折[4]。

1.6 治疗方案

根据患者病情、治疗意愿及家庭经济情况，所有患者均接受化疗，方案包括含硼替佐米的新药方案（PD、PAD、PCT等）以及不含硼替佐米的传统化疗方案（M2,VMCP、CTD、COP等），至少接受4个疗程；所有患者每个疗程化疗前均使用二磷酸盐制剂。

1.7 疗效评价标准

按IMWG国际疗效标准评估疗效，达到部分缓解及其以上视为有效，未达部分缓解的视为无效[5]。

1.8 骨代谢指标的检测

所有患者于初诊、化疗后1个月、3个月、6个月抽血送我院检验科行血清OC、TPINP、β-CTX三项指标水平检测；

1.9 统计学分析

采用SPSS 23.0进行统计学分析，主要统计方法为正态分布和独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 40例患者中骨病较轻的A组（0～2级）14例，骨病较重的B组（3～4级）26例；治疗前A组患者中骨代谢指标异常者12例，B组骨代谢指标异常者25例，且B组血清平均OC、TPINP、β-CTX水平均明显高于A组，差异有统计学意义；在治疗后1个月、3个月、6个月，A、B两组患者3个指标与治疗前比较差异均有统计学意义；治疗后，A、B两组患者之间3个指标比较多数有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 不同骨病级别患者治疗前后骨代谢标志物的变化（ ± s，ng/mL）

表1 不同骨病级别患者治疗前后骨代谢标志物的变化（ ± s，ng/mL）

注：A组：骨病分级0～2级；B组：骨病分级3～4级；OC：骨钙素；TPINP：总Ⅰ型胶原氨基端延长肽；β-CTX:β胶原特殊序列；a: P＜0.05；b: P＞0.05

时间 OC tPINP A组（n=14） B组（n=26） A组（n=14） B组（n=26）治疗前 26.71±4.17 29.24±3.61a 43.41±3.21 60.95±4.25a治疗后1个月 23.19±4.23 27.12±3.10a 34.04±3.56 59.03±4.16a 3个月 22.95±4.12 22.81±3.58b 39.31±4.01 47.31±4.27a 6个月 16.95±4.36 12.73±4.25a 32.33±3.89 49.75±4.32a时间 β-CTX A组（n=14） B组（n=26）治疗前 0.45±0.07 0.89±0.06a治疗后1个月 0.18±0.08 0.28±0.03a 3个月 0.19±0.07 0.26±0.05a 6个月 0.21±0.06 0.23±0.07b

2.2 40例患者中化疗有效组（PR及以上）29例，化疗无效组（未达PR）11例，化疗有效组与化疗无效组在治疗前3个指标无统计学差异；化疗6个月疗程后，两组患者3个指标少数无统计学差异，多数有显著差异。见表2。

表2 不同疗效患者治疗前后骨代谢标志物的变化（ ± s，ng/mL）

表2 不同疗效患者治疗前后骨代谢标志物的变化（ ± s，ng/mL）

注：有效：PR及以上；无效：PR以下；bP＞0.05，aP＜0.05。

时间 OC/（ng·mL-1） tPINP/（ng·mL-1）有效（n=29） 无效（n=11） 有效（n=29） 无效（n=11）治疗前 29.77±3.17 28.21±3.41b 53.28±3.96 51.35±3.55b治疗后1个月 24.16±3.23 27.42±3.24a 43.56±3.17 58.17±3.16a 3个月 21.92±3.12 23.41±3.25b 40.79±4.12 49.01±4.07a 6个月 19.81±4.31 17.13±4.03b 40.12±3.59 47.17±4.12a时间 β-CTX有效（n=29） 无效（n=11）治疗前 0.49±0.09 0.53±0.05b治疗后1个月 0.26±0.05 0.38±0.04a 3个月 0.18±0.03 0.29±0.06a 6个月 0.21±0.08 0.25±0.07b

3.讨论

骨髓瘤骨病是最常见靶器官损害，文献报道发生率在67.9%～95.5%不等，多发性骨髓瘤骨病的发生主要是骨髓瘤细胞合成并分泌多种细胞因子激活破骨细胞，抑制成骨细胞，导致破骨及成骨比例失衡所致，研究发现，既往的X线检查可能漏诊部分骨病患者，随着MR及PET/CT等检查的开展，骨髓瘤骨病检出率有所提高，而骨代谢指标异常是骨髓瘤骨病诊断的重要提示[6]。

本研究发现，骨病严重程度与骨代谢指标之间存在明显相关性，骨病严重程度较重的B组骨代谢指标明显高于A组，差异有统计学意义；但B组患者中有1例治疗前骨代谢指标正常，提示并非骨代谢指标阴性患者就无骨病发生，亦有文献报道部分患者有影像学骨病改变但是骨代谢指标并未见显著异常，可能与骨髓瘤骨病的局灶发病有关，另有研究表明，骨代谢指标异常可早于影像学骨病发生，可能提示临床监测骨代谢指标可预测病情进展及骨病的发生，对于多发性骨髓瘤的早期诊断和筛查可能有一定意义[4]。

另外，本研究发现，骨代谢指标异常的程度与患者对化疗效果无明显相关性，与部分文献报道相符，但仍有报道显示骨病分级越高疗效越差，可能与患者就诊时间较迟、骨质破坏过重、化疗耐受性差以及和其他脏器并发症逆转难度增大有关[7]。对于不同分级骨病患者生存期是否存在差异，目前相关研究甚少，尚无相关结论。

综上所述，骨代谢标志物可用于初诊时骨病严重程度评估及骨病治疗效果监测，值得临床观察应用，骨病严重程度可反映肿瘤负荷大小，但并不影响患者的化疗效果。未来可侧重于骨代谢的分子机制及成骨方面的相关研究。