肺动脉高压易感基因研究进展

2021-06-16 08:23杨光王垒吴守振
中国医药生物技术 2021年3期
关键词:肺动脉内皮细胞通路

杨光,王垒,吴守振

·综述·

肺动脉高压易感基因研究进展

杨光,王垒,吴守振

710021 西安医学院(杨光);710003 西安市儿童医院心内科(王垒),检验科(吴守振)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类由多种病因引起肺动脉压力进行性升高,最终导致右心衰竭,甚至死亡的恶性心肺疾病。PAH 病因繁杂,临床早期诊断困难,长期生存率低。目前认为,遗传及环境因素共同参与 PAH 的肺血管重构过程,其中遗传是 PAH,尤其是特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)和遗传性肺动脉高压(heritable pulmonary arterial hypertension,HPAH)发生发展的重要因素,有 25% ~ 30% 的 IPAH 患者发病与孟德尔遗传因素有关[1]。自从骨形成蛋白 II 型受体(bone morphogenetic protein type II receptor, BMPR2)被发现是 PAH 易感基因以来,科研人员相继发现了众多 PAH 易感基因。

1 TGF-β 信号通路相关基因

1.1 BMPR2

BMPR2 基因位于染色体 2q31-32[2],编码 TGF-β 超家族成员BMPR2 蛋白,目前已发现大约 370 种 PAH 相关的 BMPR2 突变基因型,其中无义突变、错义突变、移码突变和基因重排最常见[3]。70% ~ 80% 的 HPAH 和 10% ~ 20% 的 IPAH 与 BMPR2 变异相关。PAH 患者中,BMPR2 突变者与 BMPR2 非突变者相比较,其发病时间平均提前 10 年,肺血管阻力升高约 35%,平均肺动脉压升高 8 mmHg,心输出量降低约 15%,急性血管舒张试验反应性更低(3% vs 16%),且低年龄人群(平均年龄 35.4 岁)发生死亡和肺移植的风险更高[4]。经典信号通路中,在结合 BMP 配体时,BMPR(ActRIIA 和 ActRIIB)招募、复合和磷酸化 BMP-1 型受体,进一步磷酸化下游的 SMADs,这些蛋白与通用型 SMAD(如 SMAD4)形成复合物,并转移到细胞核,与 BMP 反应元件 DNA 序列结合;因此,该复合物作为转录调节因子,通过结合在细胞增殖、凋亡和迁移中起关键作用的 BMP 反应元件,包括 DNA 结合抑制剂 1、2和 3(ID1、ID2、ID3)或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A和 2B(CDKN1A 和 CDKN2B),调节靶基因表达。除了经典的 SMADs 信号通路外,BMPR2 还激活几种非典型的 BMP 信号通路,包括 p38 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)/Akt 信号、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(PPARγ)/载脂蛋白 E(ApoE)/高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、Wnt 通路、小窝蛋白、Rho-GTPases、蛋白激酶 C(PKC)信号和 Notch 信号通路[5],BMPR2 通过上述多种机制调控细胞增殖、分化与凋亡。

大量研究证实功能失调的 BMPR2 信号是 PAH 的关键特征。IPAH 患者肺血管内皮细胞损伤-修复失衡,维持肺血管内皮细胞内环境稳定、DNA 损伤修复及基因稳定性的 BMPR2-BRCA1 轴表达明显下调,造成 DNA 修复异常和细胞凋亡抵抗,引起内皮细胞严重损伤、血管重塑及血流动力学改变等临床表征[6];炎症细胞因子 IL-1β、TNF-α 下调 BMPR2 表达,诱导内皮细胞向间质细胞转化,这些细胞对 BMP9 诱导的成骨分化作用更敏感,最终导致管壁钙化[7];HIV 病毒蛋白通过 miR-126a 负向调节 BMPR2 表达,诱导肺平滑肌细胞增殖[8];BMPR2 突变心肌细胞的线粒体功能和胰岛素代谢异常,心肌细胞胰岛素抵抗增强,葡萄糖摄取减弱,脂质摄取增强,导致 PAH 右心室脂质毒性变化[9];在对一例 HPAH 合并疑似遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)患儿基因分析时发现了 BMPR2 新突变[10],佐证了 BMPR2 变异者的支气管血管、肺动静脉及毛细血管网之间更容易形成异常吻合这一结论[11]。所有异常信号最终都归于内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍的共同途径上,伴随着凋亡和增殖信号的失衡、血管收缩和血管壁结构变化,远端肺血管的进行性闭塞导致肺血管阻力和右心室后负荷增加,引起右心室衰竭和死亡[5]。近年来,BMPR2 的靶向治疗主要有三种思路:①靶向调节 BMPR2 受体,增加其活性;②通过调节 BMPR2 上游的信号,增加细胞表面的受体可用性;③通过靶向相互作用的信号通路重建 BMPR2 下游信号。重组 BMP9 防止内皮细胞凋亡,可改善 PAH 临床症状[12]。目前已有一些药物显示出良好的药理学效应,如他克莫司通过对 FKBP12 和钙调神经磷酸酶的双重抑制,激活下游经典及非经典 BMPR2 信号途径,临床IIa 期试验提示其具有良好的安全性及耐受性[13]。利用腺病毒载体向 PAH 小鼠靶向注入 BMPR2 基因,发现其肌肉化血管得到改善,尽管目前尚未进行人体试验,但仍然显示出基因干预的良好前景[14]。PKC 通路信号抑制剂恩扎妥林可有效逆转 PAH 相关表型[15],伴侣 4-苯基丁酸(4-PBA)通过增加 BMPR2 穿梭至细胞膜表面的频率,提高该受体利用率[16]。依那西普、紫杉醇可通过负向调节 TGF-β 抑制性通路,增加 BMPR2 信号转导[17]。体外试验显示 FK506 和恩扎妥林对 BMPR2 信号激活显示出相加效应,进一步探讨 BMPR2 受体及其下游信号的潜在叠加效应可能具有治疗价值[15]。

BMPR2 外显率约 20%[18],提示有其他因素参与其表观遗传过程。与男性相比,携带有害 BMPR2 突变体的女性更容易患 PAH[19]。越来越多的证据表明 PAH 与内源性雌激素的合成与代谢功能失调、促有丝分裂雌激素代谢产物累积有关。16-羟基雌酮(16OHE1)抑制正常 BMP 通路信号,增加 BMPR2 突变外显率。有趣的是,雌激素的甲氧基代谢物反而有肺血管保护作用[20]。肥胖也可通过影响雌激素代谢参与 PAH 发病[21],芳香化酶作为内源性雌激素合成的重要酶,目前,已有小规模临床试验表明其抑制剂阿那曲唑能改善男性及绝经妇女的 6 分钟步行试验[22]。最新研究发现了一种新的心脏保护性 E2-ERα-BMPR2-apelin 轴,也为 PAH 右心室靶向治疗提供了新方向[23]。动物实验发现,随着年龄增长,实验小鼠的心输出量、肺血管阻力及体循环压均呈现恶化趋势,PAH 外显率随之升高[24]。此外,微小核糖核酸(miRNA)常通过抑制相关翻译过程调节基因表达,尤其是 miR-29、miR-124、miR-140、miR-204作为 PAH 生物标志物及治疗靶点的优势,日益受到重视[25];基于人工补充 miRNA 类似物或抑制特定 miRNA 表达的治疗方法,目前一些基于微小核糖核酸的药物尚处于临床试验中,疗效有待观察[26]。miRNA 临床测定及其分子本身的不稳定性、转运方式和非靶效应特点,仍然是该领域研究的巨大挑战[27-28]。PAH 患者代谢明显紊乱,肺血管内皮细胞有氧代谢减少,糖酵解增加,谷氨酰胺分解增加,脂肪酸氧化减少,加速一氧化碳代谢等变化引起内皮细胞异常增殖、血管增生及右心重塑等表型,异常高表达的精氨酸酶通过裂解精氨酸,减少内皮依赖性的一氧化氮合酶(eNOs)合成,使血管舒张功能受损,此外,还原和氧化细胞环境、三羧酸循环等代谢途径也存在异常,这些研究为 PAH 治疗提供了众多新靶点,目前,已有一些针对糖代谢途径的药物,如丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸盐、以糖酵解酶烯醇化酶(ENO)为靶点的 PFKFB3 在降低 PAH模型大鼠糖代谢及改善右心室功能方面已经取得了一些成功[29]。这些研究都提示包括性别、年龄在内的多种因素参与 PAH 发病。在有害的 BMPR2 突变背景下,还可能有多种遗传因素及环境的“二次打击”也促使 PAH 发病,需要进一步探索[30]。

1.2 ALK1

遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是以皮肤黏膜毛细血管扩张、反复鼻出血、动静脉畸形(尤以肺部、肝脏和颅脑血管畸形多见)为特征的常染色体显性遗传病,HHT 常合并 PAH[31]。HHT 的重要遗传学病因是编码激活素受体样激酶 1(activin receptor-like kinase 1,ALK1)和内皮素(endolin,ENG)受体的基因发生突变。Chen 等[32]研究显示中国汉族人群的 ALK1 和 ENG 变异率分别为 57.1% 和 14.3%,同时还发现了位于 ENG 第 8 和 14 号外显子的两个新突变位点。PAH 的发生与 BMP 通路抑制和TGF-β通路异常活化密切相关,提高 ALK1/ENG 蛋白表达,改善其功能是取得突破性治疗的关键。细胞和动物实验已发现多种调节剂,其中包括:①PI3K 抑制剂,可抑制动静脉畸形形成;②酪氨酸激酶抑制剂TKIS,能改善贫血和胃肠道出血;③整合素激活剂 CXCL12,使内皮素与白细胞、周细胞或血小板上相应的整合素结合;④BMP9 作用于 ENG 和 ALK1 的上游,其阻断可加重 HHT 症状;⑤氧化甾醇和其他核 LXR 激动剂能够上调 ENG 的表达;⑥可溶性内皮素、TRC105 和 ACE-041,均具有抗血管生成作用,进一步研究这些靶点,对于 PAH 诊治至关重要[33]。

2 非 TGF-β 信号通路相关基因

2.1 KCNK3

KCNK3 编码TASK-1(K2P3.1),是一种双孔钾离子通道,存在于包括人 PASMCs 在内的多种细胞膜上,主要作用是维持细胞膜静息电位,调节肺血管紧张性[34]。Ma 等[35]通过研究一个原发性 PAH 家系,发现包括c.608G→A(G203D)在内的 6 种 KCNK3 错义突变,证实该基因为 PAH 致病候选基因,这些杂合错义突变均为有害突变,电生理学研究显示其均可导致离子通道功能丧失,而磷酸酯酶抑制剂ONO-RS-082 可改善受损通道的部分功能。研究显示有 1.3% IPAH 和 3.2% HPAH 携带这些突变基因,2/9 的 KCNK3 突变携带者无临床表现,提示 KCNK3突变不完全外显。2016 年,Navas Tejedor 等[36]发现了该基因2 个新错义突变(p.Gly106Arg 和 p.Leu214Arg),p.Gly106Arg 是发现的首个 KCNK3 纯合突变,该突变可能通过修饰位于钾离子通道跨膜蛋白 106 位的甘氨酸参与 PAH 发病,正常情况下该位点介于膜内区和跨膜区之间,高度保守。2017 年,研究人员发现了日本首例 KNCK3 突变(p.Gly203Asp)[37]。研究发现,KCNK3 敲除,小鼠的肺血管平滑肌细胞膜静息 K+电流明显减弱,呈现去极化兴奋状态,肺组织广泛微血管收缩,右室收缩压升高;其末端肺血管(直径 < 30 μm)密度增加,微小血管肌化,胶原广泛交联。血管内皮细胞保护因子 CD31 和 VWF 表达失衡,导致血管内皮损伤[38]。实验小鼠 PASMCs 内 HIF1-α 表达上调,肺血管低氧易感性增加;ERK1/2 和 Akt 的Thr308 磷酸化信号通路激活;凋亡抑制基因家族成员生存素表达增多;这些途径均可导致 PASMCs 异常增殖,形成 PAH 病理基础。电镜下观察 KCNK3 表达缺失的 PAH 模型小鼠的内皮细胞胞膜,其表面的小窝蛋白分布异常,小窝结构变浅,提示 KCNK3 可能通过影响内皮细胞物质转运及信号转导,调节内皮细胞功能;同 BMPR2 突变类似,人类 siRNA-KCNK3-hPASMCs 细胞模型发现,线粒体膜发生同细胞膜相似的去极化,且部分线粒体膜裂解,进一步证实了 PAH 发病与亚细胞结构和功能异常相关。最新研究[39]发现,维生素 D 缺乏的 PAH 大鼠心肌细胞表面电压门控性和酸敏感性钾离子电流减弱,内皮细胞功能恶化,PASMCs 去极化,动脉肌化,引起肺动脉压力中度升高,可能与 VDR 靶基因表达失调有关,维生素 D 活性形式骨化三醇可显著增加 KCNK3 表达,改善临床症状,鉴于 VDR 靶基因众多,且早期预防价值大,应该进一步深入研究 VDR 相关基因及其分子机制。

2.2 TopBP1

TopBP1 与人乳腺癌蛋白 1(breast cancer 1 protein,BRCA1)的 C 末端 BRCT 结构域同源,在蛋白连接、DNA 复制启动、转录调节、DNA 损伤修复及细胞周期“检查点”等方面至关重要[40]。2013 年,de Jesus Perez 等[41]通过全外显基因测序证实TopBP1 为 IPAH 的易感基因。IPAH 患者血管内皮细胞的 TopBP1 表达减少,使内皮细胞 DNA 损伤及凋亡易感性增加,修复其表达可明显减少细胞凋亡,改善血管损伤;进一步功能研究发现 p.S817L 为意义不明确突变,p.R309C 为致病性突变,p.N1042S 为良性突变,提示单纯基因突变不可能是 PAH 的唯一致病因素,存在其他因素影响其临床表征,需要进一步功能研究阐明影响突变基因蛋白功能的潜在因素[42]。BRCA1 通过 BMPR2-BRCA1 环路调节 BMPR2 表达[6],提示与其含有同源结构的TopBP1 也可能通过类似或其他机制影响 BMPR2 表达。

2.3 TBX4

目前认为,TBX4(T-Box transcription factor 4)(可能还有附近的其他基因座,包括 TBX2)的突变是一种以异常的可变表达为特征的综合征,如骨骼发育不良(包括手脚发育异常)、发育迟缓、听力损失、先天性心脏病缺损(如动脉导管未闭、房间隔缺损、主动脉瓣缺损)和 PAH[43]。研究发现儿童 TBX4 突变率高于成人,法国 TBX4 相关 PAH 研究显示女性占优势,年龄分布呈双峰型,通常在儿童时期或 40 岁以后出现[44],与 BMPR2 相关的 PAH 一样,女性占优势表明性别因素参与了 TBX4 突变体的 PAH 发病机制,值得注意的是,TBX4 突变常出现肺发育缺陷[45],这也为 PAH 分类带来新的变化,究竟 TBX4 突变的 PAH 患者属于肺发育异常因素还是遗传因素,仍需要进一步探索 TBX4 信号的分子和其他特征,尤其是与肺血管系统和表型变异的研究。

2.4 CBLN2

CBLN2 是目前唯一一个经全基因组关联研究证实的 PAH 易感基因,该基因突变使 PAH 发病风险增加1.97 倍[46],相继有研究[47-48]在慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)及系统性红斑狼疮性肺动脉高压(SLE-PAH)患者中发现了 CBLN2 新突变位点,目前,CBLN2 作为 PAH 易感基因,研究甚少,具体机制有待阐明。

2.5 新发现的致病基因

3 遗传咨询

目前已经在 IPAH、HPAH、PAH-CHD 及肺静脉闭塞病/肺毛细血管病(pulmonary veno-occlusive disease or pulmonary capillary hemangiomatosis,PVOD/PCH)等多种类型 PAH 中发现了突变基因,法国对上述高危人群提供遗传咨询及基因检测,2015 年欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲呼吸学会(ERS)发布《肺动脉高压诊断和治疗指南》建议对患有 PAH 或 PVOD/PCH 病的成人和儿童以及有携带易感突变风险的成人亲属进行遗传咨询和检测。临床医师应该在技术允许的条件下,向这些高危群体及其家庭成员告知遗传风险,以便进行筛查和早期诊断。家庭中的基因检测应该从受影响个体开始,如果家族突变已知,并且未受影响的家族成员该突变检测为阴性,那么该成员患 PAH 的风险与普通人群相同,这不仅有助于协助诊断,更能提供充分的心理安慰;即使没有进行基因检测,也应该让患者了解其临床症状及体征,以确保诊断的时效性。鉴于外显率的不完全、生殖问题、基因歧视以及伴随基因病的各种社会心理问题,在基因检测前,应进行充分的基因教育及咨询,这些工作需要专业的临床医师、基因咨询师、遗传学家及检测机构共同完成[1]。

4 展望

自 20 世纪 50 年代以来,PAH 的遗传学研究快速发展,这些研究不仅从基因和分子层面揭示了 PAH 发生发展的原因,推动了 PAH 临床诊疗;也为靶向药物治疗开辟了道路,极大改善了其临床预后。但是,该领域目前仍面临若干问题亟待解决:①研究难度大:PAH 与多病因、多系统相关,常合并其他疾病,且诊断金标准(右心导管测压)严格,造成其研究常常受入选标准限制,且单中心研究效力欠佳,最好开展多中心研究;②机制尚不清楚:目前发现的众多易感基因,仅表现出相关性,但其具体的信号通路及分子机制尚不完全清楚,同时新的潜在易感基因有待发现;③表观遗传学研究不足:新生突变、基因座异质性以及包括 BMPR2 在内的多个突变基因的不完全外显现象均提示 PAH 基因型与表型并非一一对应关系,基因修饰与环境因素如何在 PAH 发生发展中发挥作用,仍需深入探索。PAH 遗传学研究挑战巨大,但其前景广阔,进一步深化该领域研究,对于理解 PAH 发生发展、开发新的靶向药物、提高临床诊治和指导生育等方面具有重要意义。

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西安市科技计划项目重大研究项目(2017123SF/YX017(2));西安市局级科研项目(J201601002)

王垒,Email:1148007012@qq.com

2021-02-20

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.013

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