替罗非班冠状动脉与静脉给药对行经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者微血管阻塞的影响Δ

单红英，杨学东，徐 勇，王至军，林 剑，王 禹

(1.秦皇岛卓众医院体检中心，河北 秦皇岛 066000；2.解放军总医院心内科，北京 100853；3.华北理工大学附属医院心内科，河北 唐山 063000；4.秦皇岛市第一医院心内科，河北 秦皇岛 066001；5.秦皇岛卓众医院心内科，河北 秦皇岛 066000)

ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction，STEMI)最常见的病因是动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀导致冠状动脉急性闭塞，首选的再灌注治疗方法是直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，但缺血心肌血流的恢复会导致缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)[1-2]。IRI的各种临床表现有心肌顿抑、微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)、再灌注心律失常和致死性再灌注损伤[3]。MVO通常发生在冠状动脉再灌注治疗后的急性心肌梗死患者中，是指心肌微血管损伤和功能障碍，梗死区内无再流现象[4]。初次PCI术后7 d内用心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)测量的MVO与患者死亡和心力衰竭密切相关，MVO可作为临床试验的终点指标[5]。初次PCI，使用糖蛋白抑制剂(glycoprotein inhibitors，GPI)Ⅱb/Ⅲa治疗可改善心肌再灌注，降低STEMI患者的死亡率和再梗死率[6]。与静脉给药相比，冠状动脉内给药可使局部GPI Ⅱb/Ⅲa受体抑制更高，通过冠状动脉内注射GPI Ⅱb/Ⅲa可使局部药物浓度提高，进一步改善临床结果[7]。因此，本研究目的是通过与静脉注射比较，评价冠状动脉内注射替罗非班对改善经CMR评价的心肌再灌注损伤的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究选取2017年12月至2019年11月在秦皇岛市第一人民医院接受直接PCI治疗的STEMI患者378例。STEMI诊断标准：根据2015年制定的《中国急性STEMI诊断和治疗指南》对患者进行诊断。纳入标准：(1)符合上述STEMI诊断标准；(2)患者发病12 h内行直接PCI治疗；(3)PCI术后3～7 d进行CMR。排除标准：(1)严重出血者；(2)对肝素或替罗非班过敏者；(3)心源性休克者；(4)严重肝肾功能不全者；(5)植入起搏器、除颤器或颅内金属植入物等磁共振成像禁忌证者；(6)近期有大手术、脑血管或外伤病史者；(7)近期应用GPI Ⅱb/Ⅲa治疗者；(8)纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ—Ⅳ级者。本研究经过秦皇岛市第一人民医院伦理委员会的批准同意，患者或家属均签署了知情同意书。

将378例患者根据随机数字表法分为静脉给药组和冠状动脉给药组，每组189例。收集并比较两组患者的基线临床指标，包括人口统计学特征[年龄、性别及体重指数(BMI)]、心血管危险因素[高血压、糖尿病、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)家族史、当前或以前吸烟及心肌梗死病史]、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌钙蛋白T、前壁梗死患者所占比例、症状发作至PCI时间、Killip分级和PCI前后血流心肌梗死溶栓试验分级(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)等。两组患者的基线临床资料相似，具有可比性，见表1。

表1 静脉给药组、冠状动脉给药组患者基线临床特征比较Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group

1.2 方法

所有患者在PCI术前常规口服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg；在造影前、造影后通过动脉鞘管通道注射肝素3 000、7 000 U。冠状动脉给药组患者在血管造影术后发现血栓阴影，则使用血栓抽吸导管清除血栓；术后经抽吸导管于冠状动脉内注射盐酸替罗非班氯化钠注射液[规格:100 ml∶盐酸替罗非班(按C22H36N2O5S计)5 mg与氯化钠0.9 g]，剂量10 μg/kg；然后以0.15 μg/(kg ·min)的维持剂量持续静脉给药24～48 h。静脉给药组患者在血管造影术后发现血栓阴影，则首先静脉注射替罗非班，剂量10 μg/kg；然后以0.15 μg/(kg ·min)的维持剂量持续静脉给药24～48 h。PCI术后，两组患者继续服用阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻断剂、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂。

1.3 观察指标

对患者进行1年的随访，比较治疗前与治疗1年后静脉给药组和冠状动脉给药组患者的CMR指标，包括左心室射血分数(LVEF)、左心室心肌质量(LVM)、左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)、心输出量(CO)、梗死面积(IS)、MVO、心肌灌注指数、缺血心肌再灌注后舒张时间、峰值径向应变、峰值周向应变和峰值纵向应变。记录和比较两组患者PCI术后1年内的主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)发病率。MACE是指全因死亡、非致命性再梗死和充血性心力衰竭。其他不良心血管事件包括频繁的室性早搏和室性心动过速、心室颤动、非致命性心肌梗死、靶血管重建、心绞痛再入院、大出血和脑卒中。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者PCI术后CMR指标比较

术后CMR检查结果显示，与静脉给药组比较，冠状动脉给药组患者的LVEF(t=3.351，P=0.001)、心肌灌注指数(t=6.481，P<0.001)显著升高，差异有统计学意义；与静脉给药组比较，冠状动脉给药组患者的IS(t=3.984，P<0.001)、MVO患病率(χ2=15.377，P<0.001)、MVO值(t=5.834，P<0.001)、心肌再灌注时间(t=2.970，P=0.003)及峰值纵向应变(t=0.281，P<0.001)显著降低，差异均有统计学意义，见表2。

表2 静脉给药组、冠状动脉给药组患者PCI术后CMR检查指标比较Tab 2 Comparison of CMR examination indicators after PCI between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group

2.2 两组患者PCI术后6个月CMR指标比较

术后6个月CMR检查结果显示，与静脉给药组比较，冠状动脉给药组患者患者的LVEDVI(t=4.591，P<0.001)、LVESVI(t=8.622，P<0.001)及IS(t=10.664，P<0.001)显著降低，差异均有统计学意义；与静脉给药组比较，冠状动脉给药组患者的LVEF显著升高，差异有统计学意义(t=4.366，P<0.001)，见表3。

表3 静脉给药组、冠状动脉给药组患者PCI术后6个月的CMR指标比较Tab 3 Comparison of CMR examination indicators within 6 months after PCI between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group

2.3 两组患者随访1年心血管不良事件发生情况比较

在1年的随访中，124例(占32.8%)患者出现心血管不良事件，54例(占14.3%)患者出现MACE。静脉给药组、冠状动脉给药组患者心血管不良事件发生率比较[37.0%(70/189)vs.28.6%(54/189)]，差异无统计学意义(χ2=3.072，P=0.080)；但冠状动脉给药组患者MACE发生率较静脉给药组显著降低[7.9%(15/189)vs.20.6%(39/189)]，差异有统计学意义(χ2=12.444，P<0.001)；静脉给药组患者发生上消化道大出血2例、脑卒中2例，冠状动脉给药组患者出现上消化道大出血5例、脑卒中2例，见表4。

表4 静脉给药组、冠状动脉给药组患者随访1年心血管不良事件发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of MACE after 1 year of follow-up between the intravenous administration group and the coronary arterial administration group[cases(%)]

2.4 Logistics回归分析MACE发生的相关因素

多变量Logistics回归分析结果表明，冠状动脉注射替罗非班是STEMI患者PCI术后1年发生MACE的独立保护因素(OR=0.423，95%CI=0.190～0.943，P=0.036)，见表5。

表5 Logistics回归分析STEMI患者PCI术后1年发生MACE的相关因素Tab 5 Logistics regression analysis on related factors of MACE in STEMI patients at 1 year after PCI

3 讨论

根据血管扩张和抗血栓作用，目前有几种治疗方法可用于改善STEMI患者的冠状动脉再灌注损伤。传统的球囊扩张方法使形成的微血栓进入罪犯血管的远端，不能阻止血小板活化引起的持续血栓[8]。活性血小板的聚集在栓塞形成中起着关键作用[9]。GPI Ⅱb/Ⅲa能阻断最终的血小板聚集途径，并抑制血小板活化和黏附[10]。替罗非班是一种具有高选择性和短效药理学的GPI[11]。PCI期间，直接冠状动脉内注射替罗非班可增加局部药物浓度和冠状动脉流量。在大鼠模型中，MVO后替罗非班给药，可通过心肌内皮一氧化氮活性调节机制保护微血管内皮的结构和功能完整性。冠状动脉内注射替罗非班提高了作用部位的药物浓度，导致血小板和内皮受体结合增加。GPI以溶解血小板聚集物为基础，STEMI患者血小板受体的增加与心肌灌注的改善相关[12]。以上是冠状动脉内注射替罗非班改善MVO的作用机制，其作用是获得与静脉途径相比较更高的GPI浓度。

本研究结果表明，冠状动脉内注射替罗非班可以减少MVO，与之前的研究结果一致。Akpek等[13]的研究结果表明，冠状动脉内注射替罗非班患者PCI后的TIMI较对照组显著改善。Basuoni等[14]的研究结果表明，与静脉途径给药比较，冠状动脉内注射替罗非班治疗STEMI的心肌再灌注更强、梗死面积更小，MVO发生率明显更低。但在本研究中，两组患者间TIMI分级的差异无统计学意义(P>0.05)。可能是由于TIMI比CMR更依赖于主观判断。此外，本研究结果显示，与静脉给药组相比，冠状动脉给药组患者的心肌灌注指数、峰值纵向应变均显著改善。

与静脉注射相比，冠状动脉内注射替罗非班可通过降低MVO发生率来改善左心室重构。研究结果表明，MVO的缺失预示着更多的逆向左心室重构，MVO的存在是左冠状动脉给药组左心室重构的独立预测因子[15-16]。Bodi等[17]的研究纳入了507例患者，1周CMR结果显示，同步性非扩张性MVO和非扩张性梗死面积的存在最能预测逆向重构。逆向重构与较低程度的水肿、出血、梗死面积和MVO有关，并且有更高的心肌挽救指数。研究结果表明，MVO的存在预示着基线和随访LVEF的降低，并且MVO患者的随访结果显示其左心室容积更大，与左心室重构增加一致。一些研究结果表明，MVO与梗死面积有很强的相关性。MVO是左心室舒张末期容积和LVEF的一个较好的独立预测因子[17]。

研究结果表明，早期和完全再灌注可限制梗死范围，保护心肌功能，降低死亡率。性质较差的动脉血流和MVO会限制罪犯血管再通。由于血小板活化和聚集增强，STEMI患者PCI期间MVO仍然普遍存在[18]。血小板聚集抑制不足与STEMI患者PCI围手术期MVO和心血管不良事件增加相关。本研究结果表明，冠状动脉内注射替罗非班后发生MACE的可能性是静脉注射替罗非班的0.423倍(OR=0.423)，提示替罗非班冠状动脉内给药可使死亡率和靶血管重建降低，并可减少复发性梗死发病率。另一项研究结果表明，冠状动脉内注射GPI Ⅱb/Ⅲa对东亚STEMI患者有益处，可降低短期死亡率、再梗死率和改善心脏功能[19]。

综上所述，与静脉注射替罗非班相比，替罗非班冠状动脉内给药可显著改善STEMI患者PCI术后6个月内MVO发生率和左心室重构，并降低术后1年MACE发生率。