静脉输注细胞毒性药物导致集中发生过敏反应的案例探析Δ

王 哲，马英杰

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院药学部，北京 100038；2.临床合理用药评价北京市重点实验室，北京 100038；3.临床合理用药评价国际合作联合实验室，北京 100038)

2019年6—7月，北京市某三级甲等医院(以下简称“该院”)肿瘤内科连续发生患者使用细胞毒性药物后出现皮疹、心慌、胸闷和呼吸困难等症状的不良反应。为分析此次密集发生的类过敏症状的原因，临床药学组对过敏反应的病例展开了认真的调研，调查分析后排除了输液反应的可能。6—7月处于北京市1年中气温和湿度最高的时期，平均最高气温32 ℃，平均相对湿度68%，调查发现细胞毒性药物使用过程中存在成品输液暴露于室温环境中运输和病区通风降温不佳，可能是导致此次事件的原因。在临床实践过程中，药物引起的过敏反应和输液反应很难鉴别，如在接受静脉门冬酰胺酶治疗的急性淋巴细胞白血病的儿童患者中，单凭临床表现很难明确区分过敏反应与输液反应，需要借助检测门冬酰胺酶活性来进行鉴别[1]。此次事件发生后，因不良反应上报的滞后性导致无法获得患者发生反应时的血液生化指标，因此采用排除分析的调研方法，尽快排除了输液反应的可能，为临床实践中遇到类似问题提供了解决思路和参考。为了避免今后再次出现类似的事件，本研究在阐述调查过程并分析结果的基础上，提出相应的对策和建议，为进一步加强细胞毒性药物的合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2019年6—7月该院肿瘤内科输注细胞毒性药物引发多起过敏反应。针对此次上报的5个病例进行研究。5例患者中，男性患者2例，女性患者3例；原发肿瘤包括直肠、胰腺、肺和卵巢恶性肿瘤，其中4例患者有多发转移灶；从过敏史来看，1例患者有青霉素过敏史，另外4例患者均无食物和药品过敏史；从过敏过程来看，2例患者在输注细胞毒性药物10～15 min出现过敏症状，2例患者在用药第2日出现过敏症状，1例患者在用药4 d后出现过敏症状；2例患者的过敏症状在20～30 min后缓解，3例患者的过敏症状在3～10 d后消失；从伴发疾病来看，2例患者为乙型肝炎表面抗原携带者，2例患者为低蛋白血症。5例过敏患者的基本信息见表1。

表1 5例过敏患者的基本信息Tab 1 Basic information of 5 patients with allergic reactions

1.2 方法

输液反应与超敏反应的临床表现难以鉴别，但不能及时甄别输液反应与药物过敏就有可能造成更大范围的群体事件。因此，为防止输液本身质量问题引起患者产生输液反应，通过查阅相关文献[2-3]，并实际走访调查药品供应、药品配置、药品保存和临床使用等环节(见图1)，理清可能引起输液质量的问题[4]；再调取视频监控，对温感控制等相关记录进行排查，最终发现可能引起此次静脉输注细胞毒性药物导致过敏反应集中发生的原因。

图1 影响静脉输液质量的环节Fig 1 Links that affect the quality of intravenous infusion

2 结果

2.1 不良反应相关性评价

对5例患者进行不良反应Naranjo评分。5例均有明确的药物-时间相关性；2例为速发型过敏反应，3例为迟发型过敏反应；除1例患者回家后未及时就医外，其余4例患者在停药、使用特异性拮抗剂地塞米松或抗组胺药后症状明显缓解或消退；3例患者输注药物后出现皮疹，皮疹不是输液反应的典型症状[5]，故不能用输液反应解释此3例患者出现的症状；另外2例速发型过敏反应以恶心、心跳加速为主要临床表现，无法鉴别是否为输液反应[6]。因此，根据上述特征及分析结果进行评估，5例不良反应中，3例评分为6分(很可能是输液反应)，2例评分为3分(可能是输液反应)。5例过敏患者的不良反应相关性评价见表2。

表2 5例过敏患者的不良反应相关性评价Tab 2 Correlation evaluation of adverse drug reactions in 5 patients with allergic reactions

2.2 实际调查

2.2.1 药品供应环节：药品供应环节引起过敏可能有2个方面，一是药品自身存在质量问题，二是溶剂存在质量问题。针对此次发生过敏反应的化疗药和溶剂批次，检查了供货商和药库以及静脉用药调配中心(pharmacy intravenous admixture services，PIVAS)药库管理员的验收记录，质检报告、药品外观均未见明显异常。在储存期间，温湿度报警记录也未见明显异常。

2.2.2 药品保存环节：药品储存过程中，环境温度和湿度是重要的影响因素[7]。此次引发过敏反应的有吉西他滨、卡铂、奥沙利铂和培美曲塞二钠4种药品，其药品说明书中明确规定了药品储藏条件，奥沙利铂应避光在25 ℃下储存；卡铂应在15～30 ℃室温下避光保存；吉西他滨应在15～30 ℃室温下储存；培美曲塞二钠应在室温下储存。排查PIVAS一级库和二级库的温湿度记录，查询结果均符合“常温库不高于30 ℃、阴凉库不高于20 ℃”的规定，避光措施完善，温湿度记录完整，温感报警装置工作正常。

2.2.3 药品配置环节：在药品配置过程，可能会因配置环境不达标、混合配置引入其他药物性过敏原、成品输液破损造成污染以及成品发生沉淀而产生输液反应。经调查，由于此次涉事药品均由PIVAS统一配置后发放至病区。为了排除以上原因造成的输液反应，调取了涉事医嘱的配置视频资料。根据视频资料显示，发生过敏反应的涉事医嘱配置过程符合要求。在查询当日病区交接单时，取药护士也确认成品输液外观澄明无异物、无漏液。排除了配置过程中不规范操作引起输液反应的可能性。

2.2.4 临床使用环节：成品输液的储存条件和储存时间也是造成输液反应的重要因素之一。据调查，此次引起过敏反应的成品输液在病区取回后立即使用，未储存。成品输液用黑色避光袋保护，仅在运输过程中于室温下存放。但在输注前液体中未见明显肉眼可见改变。过快的滴注速度也可增加不良反应的发生概率[8]。护士确认5例患者使用过程中未快速滴注且患者未自行调整滴注速度。

2.2.5 溶剂：正确选用溶剂是避免药物降解的重要因素[9]。5例患者医嘱选用溶剂合理，可以排除溶剂错误导致的药物降解。溶剂本身质量也是导致过敏的潜在因素，基于PIVAS同日细胞毒性药物医嘱为同一批次溶剂、同一批次药品由同一化疗岗位人员在同一操作台配置完成的特点，同一批次的溶剂如存在问题会随着成品输液分发至其他病区使用后引发同样的反应。据此，临床药学组对被调查的5例患者输注的细胞毒性药物与相同批次的溶剂在其他病区的使用结果进行了对比分析。结果发现，在发生过敏反应的肿瘤内科医嘱中，有3组药品在当日具有一同调配的其他相同药物医嘱，分别分布在儿科(卡铂6例)、脑胶质瘤科(奥沙利铂2例)和胸部外科(吉西他滨1例)，共涉及9例患者10组医嘱，使用后患者未见明显异常反应，具体情况见表3。

表3 5例过敏患者所用同种同批次药品的病区使用情况(N=10)Tab 3 Ward use of the same type and batch of drugs in 5 patients with allergic reactions(N=10)

2.3 改进措施及结果

调查结果显示，药品供应、药品保存、药品配置和临床使用等环节中，医务人员的管理、操作是规范的、标准的，没有发现影响药物质量的污染因素。同日相同配置的细胞毒性药物在其余病区患者使用后未出现发热及心跳加快等典型症状，可以排除输液反应的可能。由于在接到不良反应上报时部分患者已经出院，无法获得患者用药后血象及血药浓度等检查结果，无法明确分析过敏反应的发生原因。但是，结合此次集中过敏反应发生于2019年6—7月间且集中在肿瘤内科，高温高湿的客观环境引起了注意，而调查过程中发现，确实存在化疗药成品输液暴露于室温环境下运输及肿瘤内科病区通风设备陈旧的异常环境因素。因此，进行了针对性的改进：(1)成品输液储存方面，PIVAS增加了配置批次，以减少细胞毒性药物的储存时间；夏季(6—8月)，建议将对温度敏感的铂类药物打包至病区现用现配，如病区不具备条件，将成品输液置于2～8 ℃保温箱内由专人配送至病区。(2)病区条件因客观建筑原因无法及时得到改善，但2020年由于新型冠状病毒肺炎疫情的发生，医院严格限制病房收治人数及家属陪护，病房收治患者按照一屋一人，改善了患者的治疗环境。因此，在2020年6—7月间，肿瘤内科共使用卡铂15例，奥沙利铂4例，吉西他滨2例，培美曲塞二钠8例，未接到过敏反应上报。

3 讨论

3.1 高温影响配送过程中的药物稳定性

过高的储存温度可以加速成品细胞毒性药物输液的降解[10-11]。李斌等[12]经研究发现，顺铂在避光条件下，稀释后的溶液如未在恒温条件下储存会加速分解。苏晨霞等[13]通过高效液相色谱法测定发现，相同时间内，奥沙利铂溶液储藏的温度越高，产生的有关物质越多。经调查发现，肿瘤内科相比其他科室距离PIVAS的距离最远，稀释后成品细胞毒性药物在运送过程中虽然全程有避光袋进行避光保存，但暴露在室温下的时间长于其他科室。因此，在夏季高温状态下，对于铂类药物、阿糖胞苷、环磷酰胺、吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇等对温度敏感的药物，应控制成品输液运输、储存和输注时的室温，尽量现用现配。

3.2 高温高湿导致人体免疫系统异常

Bodaghkhani等[14]的研究结果显示，气候因素中，环境温度及湿度升高是导致哮喘患者入院的重要诱因。也有文献报道，夏季高温高湿通过影响木质房屋内酵母菌的数量从而导致免疫系统异常激活，诱发夏季型过敏性肺炎[15]。夏季潮湿的空气也是导致北京地区儿童哮喘和鼻炎发作的重要因素[16]。因此，高温高湿可以引起人体免疫系统的异常改变。越来越多的研究结果发现，气候因素与过敏性皮炎的发生存在关联。美国一项研究结果显示，在炎热地区，当温度升高时，特异性皮炎的发生率会明显升高[17]。陈丽[18]的研究结果发现，高温可以增加新生儿湿疹的发病概率，将病房温度控制在22～20 ℃可以促进湿疹的消失。本次调查过程中也确实发现，发生集中过敏的病区所在大楼建筑年限久远，通风设备不及其他病区良好，客观上造成患者在夏季长期暴露于高温高湿的环境中。高温高湿可以导致皮肤的屏障功能和局部免疫功能的变化，可能是诱发患者皮肤过敏反应高发的一个潜在因素。

本次事件的调查结果提示，为了进一步提高细胞毒性药物的合理应用水平，建议在夏季高温期间，细胞毒性药物尽量做到现用现配，尤其是铂类等温度敏感性药物，尽量缩短储存时间。如果需要PIVAS集中配置，成品输液应采用2～8 ℃恒温配送。应优化PIVAS药品配置顺序，减少成品输液滞留时间[19]。细胞毒性药物成品输液配送至病区后，药师应负责提示医师和护士药物使用的注意事项和贮存时间，合理冲管、及时用药可降低不良反应的发生率[20]。其次，应加强病区环境的控制，保持通风，通过中央空调将环境控制在26～28 ℃，相对湿度控制在57.1%～59.5%，送风速度为0.3 m/s，提高患者的舒适度[21]。对于易感人群更应加强监护，一旦出现过敏症状，应立即对症处理。