氨甲环酸不同给药途径在双侧同期全膝关节置换手术中的应用

马骏 刘毅 杨德盛

（新疆医科大学第一附属医院关节外科，乌鲁木齐 830000）

随着全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）的成熟和普及，越来越多的骨科医师将注意力放在其相关并发症的预防及处理上。双侧TKA后失血量大、输血率高是许多骨科医师面临的难题。近年来氨甲环酸的应用，很大程度上减少了输血量及输血比例。但在诸多氨甲环酸使用的研究报道中，不论是静脉给药，还是局部给药，均会得到积极的结果[1]，手术过程中或者术前通过口服、静脉、局部、肌内注射四种途径都可以达到止血的目的[2]。研究表明，单一途径的氨甲环酸的使用降低了患者出血以及输血的风险，但是如果采用不同的给药方式，是否会产生不同的效果，或者多种途径联合使用的给药方式是否会效果更好，目前尚不明确。本研究对围手术期氨甲环酸不同给药方式对实施同期双侧TKA患者术后失血量、输血量以及相关并发症进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①年龄≥60 岁且≤85 岁；②实施双侧TKA的膝关节骨关节炎患者；③初次置换。

排除标准：①既往对氨甲环酸过敏患者；②凝血功能异常患者；③有基础疾病患者，如糖尿病、血液病、恶性肿瘤、肝功能损伤、肾功能损伤、血红蛋白水平低于90 g/L、血栓栓塞、血管或心脏搭桥手术史、使用抗凝剂或避孕药物、下肢有感染史患者、有心血管疾病表现的患者。

本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批（批准号：新医伦2020-1-022），且所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究对象

依据纳入与排除标准，选择2020 年1～7 月于新疆医科大学第一附属医院行初次双侧TKA的膝关节骨关节炎患者83 例。采用随机数字表法随机分为3组，氨甲环酸使用剂量均为2 g。静脉组25 例患者，其中男10例，女15例，年龄62～78岁，平均年龄（71.4±5.2）岁，采用静脉注射氨甲环酸。手术切皮前静脉滴注1 g，待手术完成时缝皮前同样方法再给药一次。局部组30 例患者，其中男12 例，女18例，年龄61～77岁，平均年龄（68.6±6.5）岁。采用关节腔局部注射氨甲环酸，双侧TKA后缝合关节囊，膝关节腔内各注射1 g，共2 g。静脉+局部组28例患者，其中男11例，女17例，年龄61～78岁，平均年龄（69.5±4.2）岁。采用静脉+局部注射氨甲环酸，于手术切皮前静脉滴注1 g，缝合关节囊后，膝关节腔内各注射0.5 g。

1.3 手术方法

手术自切皮前至皮肤缝合完成持续使用止血带，止血带应用的平均时间为（105±26）min。均采用髌旁内侧关节囊入路，均使用后稳定型（PS）假体。所有患者均未进行髌骨置换而给予髌骨面修整。所有患者术后均未放置引流。在逐层关闭关节腔后以烧伤纱布和绷带加压包扎，包扎完毕后再松开止血带。静脉给药方式为皮肤切开前将1 g∶10 ml氨甲环酸稀释于250 ml生理盐水后快速滴注（＜20 min）；局部给药方式为关节囊缝合完成后，将氨甲环酸注射液直接注入关节腔内，每侧膝关节各注射一次。

1.4 血栓预防

距手术前12 h 以上给予皮下注射低分子肝素钠0.4 ml（4000 IU），手术后第1 天开始口服利伐沙班片预防血栓，10 mg/24 h。

1.5 术后处理

按常规康复计划，手术当日行踝关节跖屈、背伸运动30次/h；下肢自踝关节向大腿根部行肌肉按压，15 min/h。术后第1 天起拄双拐下床活动1～2次，活动时间视患者情况而定，并根据情况逐步增加下床活动次数，卧床时继续行踝关节跖屈、背伸运动；直腿抬高运动；股四头肌肌力训练。术后第2 天更换伤口敷料，行膝关节主动屈伸运动。术前及术后4 d 内行双下肢血管超声检查，于手术当晚及术后第1、3、5天复查血常规、电解质。

1.6 观察指标

1.6.1 血红蛋白水平、红细胞计数和血小板计数

检测三组患者术前及术后第1、3、5 天血红蛋白水平、红细胞计数和血小板计数。对血红蛋白＜70 g/L 或血红蛋白70～100 g/L 但出现贫血导致的疲劳、心悸、苍白、心动过速、呼吸急促等贫血耐受较差的患者给予输血治疗。

1.6.2 术后失血量

根据Gross 方程[3]计算患者总失血量。因为本研究中所有患者均未放置引流管，故总失血量即为隐性失血量。失血量=术前患者总血容量×（术前红细胞比容-术后3 d红细胞比容）。使用Nadler 公式[4]计算总血容量：PBV=K1×身高（m）3+K2×体重（kg）+K3（男性：K1=0.3669，K2=0.032 19，K3=0.6041；女 性：K1=0.3561，K2=0.033 08，K3=0.1833）。

1.6.3 股四头肌肿胀程度

术后3 d 测量股四头肌周径（腹股沟下4 横指处，止血带处），计算股四头肌肿胀程度，计算公式：（术后周径-术前周径）/术前周径×100%。

1.6.4 术后皮肤瘀斑面积

术后6 d 观察皮下瘀斑情况。皮下瘀斑面积测量及计算参考烧伤面积估算法。

1.6.5 膝关节功能术后1 个月随访时记录患者美国膝关节外科学会膝关节功能评分（keen society score,KSS）。

1.6.6 并发症和不良反应

注射氨甲环酸当天患者术后可能有视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状，甚至休克；观察患者切口愈合情况，观测并记录患者有无血管栓塞临床症状。于术后5 d，或当患者出现下肢疼痛、肿胀并高度怀疑并发下肢深静脉栓寒时，行双下肢彩色多普勒超声检查；当患者出现胸闷、胸痛、呼吸困难、血氧含量明显降低、意识减退等肺栓塞表现时，急诊行肺部CT 血管造影，并行抗凝、溶栓治疗。

1.7 统计学方法

采用SPSS17.0 统计学软件进行统计学分析。计量资料经统计学分析符合正态分布，以表示。采用方差分析比较三组患者计量资料，进一步组间两两比较采用LSD 检验；采用χ2检验比较三组患者计数资料。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般临床资料比较

三组患者性别、年龄、身高、体重、体重指数、手术时间差异均无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。

2.2 三组患者术前一般情况比较

三组患者术前血红蛋白水平、红细胞计数、血小板计数差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 三组患者术前一般情况比较（）

2.3 三组患者术后各观察指标比较

三组患者隐性失血量、术后3 d 血红蛋白水平、红细胞计数、血小板计数差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 三组患者术后各观察指标比较（）

表3 三组患者术后各观察指标比较（）

注：△P＜0.05，与静脉组比较

静脉组患者股四头肌肿胀程度均高于局部组及静脉+局部组患者，且差异均有统计学意义（P＜0.05，表3），说明局部注射使用和局部注射联合静脉使用方式对于股四头肌术后的肿胀影响更小，其中局部氨甲环酸浓度高，对减少围手术期膝关节周围血液渗出更为有效。

局部组患者及静脉+局部组患者术后6 d大腿瘀斑面积均小于静脉组患者，且差异有统计学意义（P＜0.05），局部组与静脉+局部组患者术后6 d大腿瘀斑面积差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

三组患者术后1 个月KSS 评分差异无统计学差异（P＞0.05，表3）。

2.4 并发症和不良反应

术中通过心电监测未发现患者有休克的表现，术后也未发生使用氨甲环酸而出现的视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状。血管彩色多普勒超声检查结果证实，术后5 d 三组患者均未发生深静脉血栓。术后1 个月内三组患者均未发现症状性深静脉血栓和肺栓塞。

术后静脉组3 例患者输血，其中2 例输血1 次，均为400 ml，1 例输血2 次，每次400 ml。局部组、静脉+局部组各2 例患者输血，均输血1 次，均为400 ml。

静脉组、静脉+局部组各有1例患者术后切口渗液，经换药后均愈合。所有患者术后1 个月随访时切口均愈合良好，无明显红肿及渗出。

3 讨论

髋、膝关节置换手术技术的成功，得到了广大医师的支持和推广，减少关节置换手术围手术期出血、输血的研究，成为近两年人工关节手术领域内的热点之一。不论是国内还是国外，氨甲环酸能够有效减少围手术期出血的理论得到了广泛的认同。近5 年来，所有氨甲环酸使用的文献，使用方式包括静脉单次、静脉多次、局部浸泡、关节腔内注射、口服等途径[5]，还联合术区放置引流管、给药时间、剂量等不同的使用方法。多数学者更支持关节内局部使用，其余学者则更倾向于静脉使用。本研究就两种给药途径进行探讨，试图根据研究结果论证何种给药途径更加安全、有效。本研究为随机前瞻性研究，旨在比较氨甲环酸不同给药途径的疗效和安全性。

静脉注射和局部氨甲环酸采用前瞻性随机对照试验。为最大限度地提高研究的意义，设计了3 个试验组：静脉、局部和静脉+局部，未设置安慰剂组。因为以前的一些研究，包括荟萃分析都显示氨甲环酸的使用对于术后血红蛋白和输血治疗的优越性和疗效，本研究的目的是比较局部注射与目前用药方法的差异。

3.1 氨甲环酸不同给药方式有效性的分析

TKA 中，为减少输血，多数医师推荐使用止血带、术前补充血容量、术中和术后使用止血药物、自体血回输技术等等。自从Benoni 等[6]报道了在TKA 中使用氨甲环酸可以减少失血和术后输血后，氨甲环酸的有效性被全世界的骨科医师所认同。Wong等[7]的研究也发现了，在TKA结束前局部关节内使用氨甲环酸可以减少失血，而且不会增加炎症吸收和血栓栓塞的风险。而且相比其他抗纤维蛋白溶解的方式或药物，氨甲环酸已被证明能够通过减少有效失血量和输血率，来降低医疗成本。

本研究中，均以接受同期双侧TKA的患者为研究对象，双侧膝关节同期行置换手术，输血的概率较单侧手术明显升高，能够明显提高研究结果的意义。

研究中所有患者均未放置引流管，故所有失血均为隐性失血，三组使用氨甲环酸后，隐性失血量差异无统计学意义（P＞0.05），与之相对应的血红蛋白水平、红细胞计数、血小板计数亦大致变幅，差距不大。故对于失血量的控制方面，不论是静脉给予、局部注射、或是两种方式结合使用，在氨甲环酸使用剂量相同的情况下，其效果是确切且一致的。这与多数学者所报道的静脉与局部使用氨甲环酸对于失血量的影响基本相同[8-10]。

局部注射使用和局部联合静脉使用方式对于股四头肌术后的肿胀影响更小。虽然在全身失血量上三种给药方式无明显差异，但局部氨甲环酸浓度高，对于膝关节周围在围手术期内血液渗出的减少更为有效。Sarzaeem 等[11]进行了一项对比研究，发现静脉注射氨甲环酸的减少血红蛋白下降和输血的效果最好，但是通过引流管注射氨甲环酸可以更有效减少伤口引流失血量。经引流管给药，与局部给药原理相同。本研究中未放置引流，对于术后关节腔内渗出的减少，可见局部的使用更有优势。Ishida等[12]研究了止血带的应用与关节肿胀的关系，当止血带充气后，对血管产生挤压，并可能造成内皮细胞一定程度的损伤，引起缺氧或静脉瘀血，触发纤溶酶原激活物从血管内皮细胞释放，提高纤溶系统的效果。本研究中，静脉应用是在止血带充气前，而局部的应用是充气之后，止血带充气后同样可以影响到局部氨甲环酸抗纤溶的效果。他们报道了关节内注射氨甲环酸不仅减少失血也降低了术后膝关节的肿胀。

在KSS 评分方面，有报道证明TKA 中氨甲环酸的应用似乎会改善某些手术疗效指标，且出院时的关节活动度更佳[13]。有文献报道，局部使用氨甲环酸对于膝关节运动无明显影响[14]。本研究结果显示，术后1 个月KSS 评分，局部注射使用和局部联合静脉使用方式组较单纯静脉应用组稍有优势，静脉与局部及局部+静脉使用上的区别，考虑与术后关节内、关节周围软组织中失血抑制的差别有关。局部及局部+静脉使用氨甲环酸，也许更能有效的降低围手术期关节内部的失血，从而使患者能够早期、积极的进行运动。

绝大多数的研究都表明，氨甲环酸对于减少失血量的效果是肯定的，通过减少同种异体输血，进而减少相关的风险，包括围手术期人工关节感染、液体超负荷和更长的住院时间。控制围手术期失血包括输血率较低，缩短住院时间[15,16]。

3.2 氨甲环酸不同给药途径并发症的分析

所有患者术后复查血管超声检查结果均未见深静脉血栓的发生，这与大多数的文献报道基本相符[17-20]。也无一例肺栓塞的发生。说明氨甲环酸对于血栓形成的影响较小。但有报道称，颅脑损伤的患者应用氨甲环酸时，会引起缺血性脑血管意外的风险增加[21]。静脉组和静脉+局部组各出现1例术后切口渗液，经换药后均愈合。两例患者均为女性，体重指数均＜30，考虑为特发性，无统计学意义。所有的患者截至术后1 个月随访时，均未发现切口浅表部位或假体周围感染的征象。由于静脉使用的氨甲环酸可进入脑脊液，注射后可有视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状，特别与注射速度有关，但很少见。本研究中，未出现相关并发症的患者。虽然不良反应都较为少见，但应密切观察，如出现相关不适症状，应立即停药，给予对症处置。Wong 等[7]在氨甲环酸静脉注射后和局部给药后测定血浆浓度，发现局部给药血浆氨甲环酸的水平明显低于同等剂量的静脉注射。说明相对于全身系统性应用，在局部使用时，氨甲环酸引起的相关不良反应理论上应该有所减少。

3.3 研究的局限性

本研究的样本量少，存在混杂因素：性别、年龄，使用包括低分子肝素和利伐沙班（拜瑞妥）作为预防血栓栓塞，同期使用的其他化学预防剂也可能对氨甲环酸的使用产生影响。血管超声检查也存在局限性，血栓是否存在窗口期未观察到，因此，发生深静脉血栓或肺栓塞的可能性也许低于真实发生的情况。局部和静脉+局部的效用、并发症，哪种更优，需行更大样本量的随机对照试验。进一步的研究还需要确定有禁忌证的患者如冠状动脉疾病、脑血管意外、慢性肾功能不全局部应用氨甲环酸的安全性。

4 结论

与单纯静脉给药相比，在双侧同期TKA中采用关节腔局部注射或静脉+关节腔局部注射氨甲环酸，不仅能有效减少术中及围手术期出血和输血，同时对术后关节肿胀、皮下瘀斑等近期并发症能起到良好地抑制作用，从而使患者能够早期、积极的进行运动。