清热化瘀方联合孕三烯酮胶囊治疗子宫内膜异位症效果及对雌激素、NGF和炎性因子的影响

贾聚坤，刘桂英，魏倩璞，张 英，张 莹

近年来子宫内膜异位症发病率明显升高，痛经、性交痛和月经异常等为其主要临床症状，约80%的患者有痛经症状；且因痛经常致抑郁和焦虑等负面情绪，严重影响了患者的生活质量[1]。子宫内膜异位症以保守治疗为主，常用药物为孕三烯酮，该药通过抑制垂体和卵巢功能、降低雌激素效应，致子宫内膜萎缩、水肿和内膜细胞失活发挥作用；但长时间应用不良反应较大，且停药后易再次复发[2]。

近年来，中药治疗子宫内膜异位症得到了广泛认可[3]。子宫内膜异位症属中医学“癥瘕”“痛经”范畴，病机主要为血瘀，因瘀血离经，阻塞脉络，不通则痛，治则应以“调和气血、活血化瘀”为主[4]。子宫内膜异位症的发生与神经支配、雌激素和炎性介质分泌增加关系密切，Chen等[5]发现外周组织神经生长因子(NGF)参与了神经发育、递质释放和合成，并被认为是神经支配、炎症反应和雌激素的重要调节介质。本研究旨在观察清热化瘀方联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的效果及对雌激素、NGF和炎性因子的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2018年7月—2019年12月我院就诊的子宫内膜异位症112例为研究对象，中医辨证分型：气滞血瘀69例、瘀热互结43例。①纳入标准：符合子宫内膜异位症的诊断标准[6]；患者对本研究知情并签署同意书；对本研究使用药物不过敏，治疗依从性好；临床资料完善。②排除标准：3个月内使用激素治疗者；伴心肝肾等重要脏器功能不全者；孕妇和哺乳期妇女；伴盆腔囊肿、盆腔炎和肿瘤者。按治疗方法不同分为观察组和对照组，每组56例。观察组年龄22～49(35.16±7.26)岁；病程1～8(5.08±1.15)年；美国生育协会修订标准(rAFS)分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期23例，Ⅳ期5例；体质量指数(BMI)19～27(23.24±2.64)kg/m2；痛经程度：轻度14例，中度26例，重度16例。对照组年龄18～50(35.46±6.58)岁；病程2～7(5.11±1.15)年；rAFS分期：Ⅱ期31例，Ⅲ期21例，Ⅳ期4例；BMI：18～28 (23.48±3.46)kg/m2；痛经程度：轻度15例，中度28例，重度13例。2组年龄、病程、rAFS分期、痛经程度等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 ①对照组给予孕三烯酮胶囊(秦皇岛紫竹药业有限公司生产，国药准字H19980003)2.5 mg口服，每周2次，月经来潮首日第1次口服，3 d后第2次口服，后每周相同时间服用。②观察组加用清热化瘀方，方药组成：红藤30 g，生蒲黄15 g，蒲公英15 g，赤芍15 g，刘寄奴15 g，川楝子9 g，三棱9 g，莪术9 g，延胡索9 g，柴胡9 g，没药6 g。气虚体胖者加生黄芪30 g；经量过少者加红花6 g；便秘者加火麻仁15 g。水煎取汁200 ml口服，2/d，月经来潮首日开始口服。3个月为1个疗程，2组均连续治疗2个疗程。

1.3观察指标

1.3.1疗效评价[7]：2个疗程后评价临床疗效，痊愈为症状体征消失，超声示病灶明显缩小；显效为症状体征基本消失，超声示病灶明显缩小；有效为症状体征减轻，超声示病灶无增大或略缩小；无效为症状体征无改善，超声示盆腔病灶有增大趋势。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.3.2痛经程度和子宫内膜厚度：依据视觉模拟评分(VAS)评估2组治疗前后的痛经程度，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为重度疼痛，7～10分为重度疼痛[8]。于治疗前和治疗后月经前3 d应用3D多普勒超声(重庆迈德医疗器械有限公司生产)测定2组病变部位子宫内膜厚度。

1.3.3生殖激素检测：于治疗前后抽取2组空腹静脉血5 ml，离心机离心10 min取上清，应用全自动生化仪(山东博科再生医学有限公司生产)，化学发光免疫分析法检测孕激素(P)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)水平，试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。

1.3.4NGF及炎性因子：于治疗前后抽取2组空腹静脉血5 ml，离心10 min取上清，采用酶联免疫吸附法检测NGF、白细胞介素(IL)-1β、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平，试剂盒购自博研生物科技有限公司。

1.3.5不良反应：记录2组治疗期间有无头晕、乏力、胃肠道反应、潮热等。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组子宫内膜异位症患者临床疗效比较[例(%)]

2.2痛经程度及病变部位子宫内膜厚度比较 2组治疗前痛经评分及病变部位子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后痛经评分、病变部位子宫内膜厚度降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组子宫内膜异位症患者治疗前后痛经程度及病变部位子宫内膜厚度变化

2.3生殖激素水平比较 2组治疗前E2、FSH、P和LH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组治疗后E2、FSH、P和LH水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组子宫内膜异位症患者治疗前后E2、FSH、P和LH水平比较

2.4NGF及炎性因子比较 2组治疗前NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组子宫内膜异位症患者治疗前后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平比较

2.5不良反应 2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组不良反应均较轻微，未特殊处理，停药后自然缓解。见表5。

表5 2组子宫内膜异位症患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

子宫内膜异位症的常用治疗药物为孕三烯酮，但长时间应用会有一定不良反应，且停药后易再次复发[9-10]。中医认为子宫内膜异位症的病机为两精不合，瘀血内生互结，进而耗伤肾阳，肾阳虚无以生精，肾精亏虚，治疗当以温肾活血为原则[11-12]。清热化瘀方君药为红藤，味苦、平，归大肠、肝经，起清热解毒、活血止痛作用；蒲黄味甘、性平，归肝、心经，可化瘀止血；臣药延胡索有行血中气滞、气中血滞之功效；再佐以赤芍养阴行瘀、散瘀止痛，三棱、莪术活血行气，刘寄奴活血散瘀、通经止痛，没药散血化瘀，蒲公英清热解毒、消肿散结，川楝子疏肝泄热、行气止痛。诸药合用共奏清热解毒、活血散结、化瘀消癥、疏通络脉之功效[13]。现代药理学证实，红藤具有抗炎、活血化瘀、提高免疫力作用；生蒲黄可镇痛、保护血管内皮细胞、提高免疫力及抗菌消炎[14]；蒲公英具有抗炎抑菌、抗氧化等作用；赤芍可改善微循环，保护血管内皮细胞和提高免疫力[15]；刘寄奴可抗炎、抑菌和抗凝；川楝子具有抗菌、利胆等作用；三棱具有抗血小板聚集、镇痛、护肝、提高免疫力和保护心血管作用[16]；莪术可改善胃肠动力；延胡索可镇痛、镇静；柴胡有解热、镇静镇痛、抗病毒、保肝、促进免疫调节等作用；没药具有抗炎镇痛、提高免疫力等作用[17]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组；与治疗前比较，2组痛经程度、子宫内膜厚度、E2、FSH、P和LH降低，且观察组低于对照组。提示采用清热化瘀方联合孕三烯酮治疗效果明显优于孕三烯酮，能明显减轻子宫内膜异位症的程度，降低痛经程度、减少病变部位子宫内膜厚度，并可改善女性生殖激素水平[8-9]。

TNF-α是一种血管活性因子，在子宫内膜异位症患者血清中过高表达。NGF具有明显的致炎作用和促进疼痛作用，其可诱发机体炎症反应，促进相应部位疼痛或出现疼痛过敏，具有促进炎症细胞增殖，致细胞因子释放和神经源性炎症作用[18]。本研究结果显示，与治疗前比较，2组治疗后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α较降低，且观察组低于对照组。提示采用清热化瘀方联合孕三烯酮胶囊治疗能明显降低患者NGF及炎性因子水平，且疗效较孕三烯酮胶囊更好。本研究结果还显示，2组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义，提示安全性较好。

综上所述，清热化瘀方联合孕三烯酮胶囊治疗子宫内膜异位症效果显著，可有效降低痛经程度及雌激素水平，并降低机体NGF和炎性因子，且不增加治疗不良反应。