血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎疗效的Meta分析*

徐思思，李芳斓，康建媛，李海文，郭绍举△

(1.广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033；2.深圳市中医院，广东 深圳 518033)

急性胰腺炎(AP)是多种病因引起酶原提前激活，胰腺组织自身消化所致的胰腺水肿、出血、坏死等炎症性损伤，可分为轻症胰腺炎(MAP)、中度重症胰腺炎(MSAP)、重度胰腺炎(SAP)3类。AP的总死亡率约为5%，已成为严重危及我国人民健康和生命的重大疾病之一[1]。

血必净注射液主要成分有红花、赤芍、川芎、丹参、当归等，具有清热解毒、活血化瘀、扶正祛邪的作用[2]，可用于辅助治疗全身炎症反应综合征及多器官功能障碍综合征等危重疾病。血必净在临床上广泛应用于急性胰腺炎的治疗，疗效良好。目前有许多关于血必净注射液辅助治疗急性胰腺炎的报道，但大都样本量小，检验效能不足。也曾有文章对血必净注射液辅助治疗急性胰腺炎的疗效进行系统评价，但各有侧重(侧重于SAP或血必净联合特定药物)或纳入文献少。本文将通过收集国内外数据库中相关研究进行Meta分析，力求比较全面地评价血必净注射液辅助治疗急性胰腺炎的临床疗效，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型为RCT，要求表明其采用的随机方法且方法正确，文种限定为中文及英文，时间为建库至2021年1月。②研究对象符合急性胰腺炎的诊断标准。③干预措施为对照组采用西医疗法，治疗组在对照组的基础上联用血必净注射液，用法及疗程不限。④结局指标：至少包含总有效率、腹痛缓解时间、腹胀缓解时间、住院时间、血淀粉酶、白细胞数量、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)之一。

1.2 排除标准 ①学位论文、动物实验、经验介绍、综述、文摘、个案报道。②重复发表文献；内容相似或同属于同一课题下仅取最新发表的一次。

1.3 检索策略 检索的数据库包括中国知网、维普、万方、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、Embase。时间范围为建库至2021年1月。中文检索词：急性胰腺炎、血必净；英文检索词：acute pancreatitis、Xuebijing。先通过检索词初步检索文献；再依据制定的纳入排除标准，阅读标题及摘要初步筛选文献；再对进入初筛的文献进行全文细读，筛选出最终纳入文献。整个检索过程由两人独立进行文章的检索和纳入，有异议通过讨论解决。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量，评价内容包括：随机方法、盲法、分配隐藏、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚。整个过程由两位研究员分别独立进行，完成后进行交叉核对，对有异议的内容通过讨论解决。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。非连续性变量资料采用比值比(OR)或风险比(RR)表示效应量，连续型变量资料使用均差(MD)或标准化均数差(SMD)表示效应量，区间估计采用95%可信区间(CI)。对纳入研究进行异质性检验，当I2＜50%，可认为不具有异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若I2＞50%，认为具有异质性，则用随机效应模型进行合并分析。同时采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索策略进行检索后，初步检出文献802篇。通过阅读题目及摘要初筛出文献182篇，最后通过仔细阅读全文纳入61篇，全部为中文文献。具体过程如图1。

图1 文献检索过程

2.2 纳入文献基本情况 纳入文献共有患者4 868例，治疗组2 447例，对照组2 421例。纳入文献基本情况如表1。

表1 纳入文献基本情况

续表1

2.3 纳入文献的方法学质量评价 纳入的61个研究中，所有研究均采用了正确的随机方法，其中54个研究采用了随机数字表法；2个研究[4，38]采用信封法实施分配隐藏；1个研究[52]采用单盲法；所有研究均未对评价者施盲；所有研究结果数据均完整性，无选择性报告研究结果及无存在其他偏倚。偏倚风险评估结果见图2。

图2 偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率Meta分析 39项研究采用总有效率作为评价指标，使用风险比(RR)表示效应量。异质性检验结果I2=37%，认为各研究间不存在差异性，采用固定效应模型，Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎总有效率优于单用西医疗法，结果有统计学意义。合并效应量 [RR=1.20，95%CI(1.17，1.24)，P＜0.000 01]。具体见图 3。

图3 总有效率森林图

2.4.2 腹痛缓解时间Meta分析 27项研究采用腹痛缓解时间为评价指标，使用均差(MD)表示效应量。异质性检验结果I2=84%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在缓解腹痛用时上短于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[MD=-1.64，95%CI(-1.87，-1.40)，P＜0.000 01]。具体见图4。

图4 腹痛缓解时间森林图

2.4.3 腹胀缓解时间Meta分析 20项研究采用腹胀缓解时间为评价指标，使用均差(MD)表示效应量。异质性检验结果I2=76%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在缓解腹胀用时上短于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[MD=-1.48，95%CI(-1.78，-1.18)，P＜0.000 01]。具体见图5。

图5 腹胀缓解时间森林图

2.4.4 住院时间Meta分析 9项研究采用住院时间为评价指标，使用均差(MD)表示效应量。异质性检验结果I2=96%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在住院用时上短于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[MD=-4.84，95%CI(-6.78，-2.90)，P＜0.000 01]。具体见图6。

图6 住院时间森林图

2.4.5 血淀粉酶Meta分析 13项研究采用血淀粉酶为评价指标，使用均差(MD)表示效应量。异质性检验结果I2=98%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在降低血淀粉酶上优于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[MD=-112.45，95%CI(-152.24，-72.67)，P＜0.000 01]。具体见图7。

图7 血淀粉酶森林图

2.4.6 白细胞数量Meta分析 11项研究采用白细胞数量为评价指标，使用均差(MD)表示效应量。异质性检验结果I2=85%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在降低白细胞计数上优于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[MD=-2.44，95%CI(-3.13，-1.76)，P＜0.000 01]。具体见图8。

图8 白细胞森林图

2.4.7 C反应蛋白Meta分析 31项研究采用CRP为评价指标，使用标准化均差(SMD)表示效应量。异质性检验结果I2=94%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在降低CRP上优于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[SMD=-2.12，95%CI(-2.51，-1.72)，P＜0.000 01]。具体见图9。

图9 CRP森林图

2.4.8 白介素-6 Meta分析 29项研究采用IL-6为评价指标，使用标准化均差(SMD)表示效应量。异质性检验结果I2=95%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在降低IL-6上优于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[SMD=-2.11，95%CI(-2.54，-1.69)，P＜0.000 01]。具体见图 10。

图10 IL-6森林图

2.4.9 白介素-8 Meta分析 13项研究采用IL-8为评价指标，使用标准化均差(SMD)表示效应量。异质性检验结果I2=94%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在降低IL-8上优于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[SMD=-1.98，95%CI(-2.57，-1.40)，P＜0.000 01]。具体见图 11。

图11 IL-8森林图

2.4.10 肿瘤坏死因子Meta分析 33项研究采用TNF-α为评价指标，使用标准化均差(SMD)表示效应量。异质性检验结果I2=94%，认为各研究间存在差异性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，血必净联合西医疗法治疗急性胰腺炎在降低TNF-α上优于单用西医疗法，差异有统计学意义。合并效应量[SMD=-2.06，95%CI(-2.43，-1.68)，P＜0.000 01]。具体见图12。

图12 TNF-α森林图

2.4.11 发表偏倚 对总有效率合并分析纳入的39项研究进行漏斗图分析，结果如图13所示：有一个点落在虚线外，其余均在漏斗内，图形基本上不左右对称，提示存在发表偏倚。

图13 总有效率漏斗图

3 讨论

中医将急性胰腺炎归于“腹痛”范畴。腑气不通为其基本病机：各种病因导致气机不畅，脾胃运化失司，痰湿内蕴，郁久化热，血瘀、浊毒渐生，有形邪实阻滞中焦，终致“腑气不通，不通则痛”。瘀毒内蕴则是本病复杂多变、危重难治的关键病机。初起多因气滞食积或肝胆脾胃郁热，病久则生湿蕴热，进而演变为瘀、毒之邪内阻或互结，瘀毒兼夹热邪，或热伤血络，或上迫于肺，或内陷心包，从而导致病情复杂化。其病位在脾，与肝、胆、胃密切相关，并涉及心、肺、肾、脑、肠[64]。

血必净注射液由王今达教授根据王清任的血府逐瘀汤化裁制备而成。其主要成分红花、赤芍、川芎、丹参、当归等，都具有较强的活血散瘀之效，诸药同用，以化瘀毒。赤芍清热凉血，丹参凉血消痈，兼清热邪；川芎行气，当归通便，通其腑气。诸药又主入心、肝二经，肝主疏泄，疏通、畅达全身气机；心主血脉，推动血液运行于脉中，维持脉道通利。诸药入经，增强畅气机、活血瘀之功。

全身炎症反应综合征(SIRS)是AP最常见的全身并发症，器官功能衰竭(OF)是AP最严重的并发症及SAP的主要死因[1]。各种致病因素导致溶酶体在腺泡细胞内提前激活酶原，大量活化的胰酶消化胰腺自身，损伤腺泡细胞，激活单核巨噬细胞、内皮细胞、中性粒细胞等炎性细胞，释放大量炎症因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，炎症因子又反过来刺激炎症细胞的激活，使炎症逐级放大，当超过机体的抗炎能力时，炎症向全身扩展，出现全身炎症反应综合征，最终导致多器官功能衰竭[65]。微循环障碍是急性胰腺炎的重要病理过程之一，它既是急性胰腺炎发生的始动因素，又可使损伤持续和加重[66]。急性胰腺炎微循环障碍是由各种因素引起的胰腺微循环血管痉挛，微循环血管通透性增高，血液流变学改变，胰腺的缺血再灌注损伤，局部胰腺肾素-血管紧张素系统的激活及炎症介质释放等[67]。SIRS与微循环障碍密切相关，多种炎症介质参与微循环障碍的形成：如高剂量NO减少器官微循环灌注；内皮素可减少胰腺血流灌注，使胰腺微血管持续痉挛，增加毛细血管的通透性，导致胞外钙超载、缺血再灌注损伤；TNF-α可增加毛细血管的通透性，激活凝血系统等[68]。

血必净注射液治疗急性胰腺炎的机制主要有抑制炎症介质，改善免疫功能，改善微循环，器官保护等[69]。临床研究[70]表明，血必净能降低肿瘤坏死因子、白介素、超敏C-反应蛋白等炎性因子水平，减轻全身炎症反应。血必净可以限制血浆内皮素产生[71-72]，纠正T细胞辅助/抑制免疫炎症调节网络的紊乱或抑制[73]，起免疫调节作用。冯燕燕等人通过网络药理学方法探讨血必净治疗脓毒症的分子调控机制，发现其通过调控HRAS、GSK3B、BTK和AK等550个靶点，干预B细胞受体信号转导途径、血管内皮生长因子信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒作用和Toll样受体信号转导途径等10条通路发挥抗炎、调节免疫等作用[74]。血必净注射液通过降低血清NO[75]，减轻血管内皮细胞损伤[76]，改善凝血功能障碍[77]等多途径改善微循环障碍。血必净注射液可通过抑制炎症通路和炎症介质释放等途径对多个器官起保护作用，如抑制胰腺组织中p38MAPK炎症信号通路的激活，保护胰腺组织[78]；通过TLR9信号通路下调炎症介质水平得以实现肠粘膜保护作用[79]；抑制p-STAT3表达对肝损伤产生保护作用[80]。

本研究主要从缓解症状和降低炎症指标两方面评价血必净辅助治疗急性胰腺炎的疗法。本研究表明，血必净注射液联合西医疗法治疗急性胰腺炎较单用西医疗法的的总有效率更高，腹痛缓解时间、腹胀缓解时间、住院时间更短，降低血淀粉酶、白细胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 的作用更强。

本研究存在的不足之处：①大部分研究样本量较小。②纳入文献质量较低。大部分文献未对随机化隐藏方案、盲法实施、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚等进行说明。③纳入研究的异质性高。④存在发表偏倚。