糖尿病微血管病变对骨密度及骨代谢指标的影响

谭晓霞 连晓芬 黄政杰 洪丽荣 曾庆祥 张帆*

1.北京大学深圳医院内分泌科，广东 深圳 518000

2.汕头大学医学院临床医学系，广东 汕头 515041

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是由遗传和 (或)环境因素引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，病理改变为微血管基底膜增厚和炎性血管周围纤维化反应，可累及全身各组织器官，主要表现在肾脏、视网膜及外周神经，即糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)。目前，关于糖尿病微血管病变对骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代谢影响的研究较少，本研究拟通过对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者合并及不合并微血管病变进行BMD测定和骨代谢指标检测，为T2DM患者预防骨质疏松症(osteoporosis，OP)、减少骨折的发生提供科学依据。

1 对象及方法

1.1 对象

选取2018年12月-2019年12月在北京大学深圳医院内分泌科住院且年龄≥50岁的T2DM患者(女性均为绝经后女性)作为研究对象，所选研究对象诊断标准均符合2010年美国糖尿病协会(ADA)的T2DM诊断标准[1]。排除长期卧床、严重感染、肝肾功能不全、长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素者及患有可影响骨代谢的疾病，如骨肿瘤、甲状(旁)腺功能亢进或减退等其他内分泌代谢疾病。

1.2 研究方法

1.2.1问卷调查：采用问卷调查了解研究对象的年龄、性别、月经史、糖尿病史、既往病史、药物治疗情况及烟酒习惯。

1.2.2体格检查：测量血压、身高、体重、腰围、臀围等体格参数。体质量指数(body mass index，BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)；腰臀比(waist-hip ratio，WHR)=腰围(m)/臀围(m)。

1.2.3生化指标检测及DN诊断标准：抽取研究对象空腹静脉血，采用贝克曼全自动生化免疫分析系统检测血Ca、P、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TC)、总胆固醇(TG)、碱性磷酸酶(ALP)、甲状旁腺素(PTH)，采用毛细管电泳色谱法测定糖化血红蛋白(HbAlc)，采用罗氏电化学发光分析仪检测I型前胶原氨基端延长肽(PINP)、血清I型胶原C端肽(β-CTX)、25羟基维生素D [25(OH)D3]、N端骨钙素(N-MID)等骨代谢指标。收集24 h尿液进行24 h尿Ca及尿蛋白定量，将24 h尿蛋白定量≥30 mg作为DN的临床诊断标准。

1.2.4眼底照相检查及DR诊断标准：采用Canon公司生产的CR-2数字眼底照相机对研究对象进行眼底检查和眼底照相，参照2014年中华医学会眼科学分会眼底病学组制定的中国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南[2]诊断DR。

1.2.5下肢周围神经感觉阈值检查及DPN诊断标准：采用Footscan 0.5 m平板系统对研究对象行震动感觉阈值检测, 包括踝反射、震动感觉阈值、10 g尼龙丝触压觉、温度觉、针刺痛觉等。DPN临床诊断标准[3]：①神经病变症状：远端对称性的疼痛、麻木、针刺感等，排除其他需鉴别诊断的周围神经病变病史；②神经病变体征：踝反射、温度觉、针刺痛觉、振动觉、压力觉, 以上五项检查中任一项呈阳性；③有DPN的症状和体征或无DPN症状但合并2个体征阳性，临床诊断为DPN。

1.2.6BMD测定及OP诊断标准：使用DXA骨密度测定仪(美国 GE Lunar DPX Prodigy)测量研究对象腰椎L1～4、股骨颈及股骨BMD，单位为g/cm2，通过DXA软件评估各部位T值。OP诊断标准参考WHO推荐标准[4]：T值≥-1为正常，-2.5

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基本情况

本次研究共选取457例T2DM患者，其中女性205例(44.9 %)，男性252例(55.1%)；年龄为50～88岁，平均年龄为(62.64±8.75)岁[女性为(63.17±8.49)岁，男性为(62.21±8.95)岁]，糖尿病病程3个月～40年，平均病程为(11.48±7.18)年。按是否合并糖尿病微血管病变 (DN、DR、DPN)分为两组：A组160例(无糖尿病微血管病变)、B组297例(合并糖尿病微血管病变)。共检出骨量正常189例(41.4%)，骨量减少192例(42.0%)，骨质疏松症76例(16.6%)。

2.2 两组临床资料的比较

比较两组的性别、年龄、DM病程、Cr，差异有统计学意义(P<0.05)，其中B组的年龄、DM病程、Cr偏高，比较两组间的BMI、WHR、血压、吸烟、饮酒、HbA1c、ALT、TG、TC，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般临床资料的比较

2.3 两组各部位骨密度的比较

与A组比较，B组腰椎L1～4、股骨颈及股骨BMD、T值、Z值均偏低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组各部位骨密度的比较

2.4 两组骨代谢指标的比较

与A组比较，B组β-CTX、PINP、N-MID偏高，24 h尿Ca和25(OH)D3偏低，差异有统计学意义(P<0.05)，B组P、PTH、ALP偏高及Ca偏低，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组骨代谢指标的比较

2.5 研究人群OP患病相关因素的比较

单因素分析结果显示，性别、年龄、吸烟、饮酒、BMI、糖尿病微血管病变与OP患病有相关性(P<0.05)，见表4。经二分类多元Logistics回归分析结果显示，绝经后女性、年龄≥65岁、BMI<24 kg/m2、吸烟、糖尿病微血管病变是OP患病的危险因素(P<0.05)，见表5、表6。

表4 OP患病相关因素的比较[n(%)]

表5 变量赋值表

表6 OP影响因素的二分类多元Logistics回归分析(n=457)

3 讨论

随着社会的发展和人们生活方式的改变，DM和OP已成为常见的公共卫生问题，严重危害人类健康。OP是一种以骨量减少、骨显微结构退化为特征，以致骨强度下降而增加骨折危险的全身性骨骼系统疾病，目前DXA骨密度仪测定BMD是临床上诊断OP的常用手段[5]。本研究结果显示，B组(糖尿病微血管组)腰椎L1～4、股骨和股骨颈BMD、T值、Z值均偏低，OP患病率为20.9 %，是A组(无微血管病变组)的2.156 倍，组间骨密度的比较存在年龄、性别、糖尿病病程的影响。各单因素分析结果显示，性别、年龄、吸烟、饮酒、BMI、糖尿病微血管病变与OP患病存在相关性。经二分类多元Logistics回归分析结果显示，绝经后女性、年龄≥ 65岁、BMI< 24 kg/m2、吸烟、糖尿病微血管病变是OP患病的危险因素。Oikawa等[6]的研究发现，糖尿病微血管病变会导致骨局部组织的血供分布及神经营养障碍，骨小梁缺血缺氧。随着糖尿病微血管病变的发生、发展，糖尿病患者因1-a羟化酶活性降低[7]、钙磷代谢紊乱[8]、继发性甲状旁腺功能亢进[9]、视力受损[10]、肌肉力量减弱[11]等影响骨代谢导致BMD下降，使得OP患病率增高，均在本研究结果中予以证实。

骨代谢包括骨形成和骨吸收，分别由成骨细胞和破骨细胞完成，当破骨细胞活性大于成骨细胞时，骨量减少，骨密度下降，OP患病风险高。研究[12]表明骨代谢指标可高度特异且灵敏地反映骨形成和骨吸收状态，并常用于OP治疗效果的判断。骨代谢指标是骨骼在重塑过程中的产物，包括骨形成标志物和骨重吸收标志物。本研究检测的骨代谢指标包括β-CTX、 PINP、N-MID、25(OH)D3、ALP。PINP是由成骨细胞合成分泌，可反映合成的I型胶原水平，是骨形成标志物，PINP升高提示I型胶原的合成速率加快，骨形成活跃[13]；β-CTX是I型胶原纤维进一步分解的产物，是骨吸收标志物，当破骨细胞活性增强时, I型胶原纤维降解增多，β-CTX升高[14]；PINP和β-CTX是国际骨质疏松基金会推荐使用的骨代谢指标[15]；N-MID是成骨细胞合成及分泌的一种非胶原骨蛋白，是骨形成标志物，当骨转换率越快，N-MID越高[16]；25(OH) D3是主要的维持骨代谢及钙稳态的活性维生素D，可促进小肠粘膜对钙的吸收[17]；血清中ALP是评价骨形成和骨重建的常用生化指标，当骨转换率增高时，ALP升高[18]；PTH是由甲状旁腺分泌，具有调节机体钙磷代谢水平并维持血Ca、P水平的作用[19]。当机体血Ca不足时，可刺激PTH分泌,高水平PTH可增加破骨细胞的活性，促进骨吸收，降低BMD。

本研究结果显示，在生化指标方面，B组患者血清中Ca偏低、P和PTH偏高；在骨代谢指标方面，B组β-CTX、PINP、N-MID、ALP偏高，25(OH)D3偏低。与Zhong等[20]的研究结果一致，表明T2DM合并微血管病变时骨代谢呈现亢进状态，骨形成标志物和骨吸收标志物均升高，处于高骨转换水平。其次T2DM合并微血管病变时PTH偏高，继发性甲状腺旁腺功能亢进，破骨细胞活性大于成骨细胞活性，骨吸收作用强于骨形成[21]，所以T2DM患者合并微血管病变时骨量减少，骨密度下降，OP患病风险增加。

综上所述，糖尿病微血管病变可引起骨转换加快、骨量丢失加重、OP患病风险高，与陈巧云等[22]的研究结果一致。加强对糖尿病相关骨质疏松症的认识和健康教育，定期筛查糖尿病微血管并发症，及时给予有效的干预和治疗，对预防OP具有十分重要的意义。