中国成人血清25 羟维生素D水平与骨密度相关性的Meta分析

何雪冬 王芳 廖顺琪 吕显贵 易静 张夏梦

1.成都中医药大学，四川 成都 610032

2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072

最新的流行病学调查[1]显示，我国60岁以上骨质疏松症人群已超过2.1亿，骨质疏松症已成为老年人群致残和致死的主要原因之一。维生素D为固醇类衍生物，参与人体钙磷和骨骼的代谢调节[2]，虽然目前WHO 推荐把骨密度作为诊断骨质疏松的“金标准”，但血清 25(OH) D 的改变早于骨密度的变化，且更加敏感。在多个国家的临床相关指南中，25(OH) D被推荐作为骨质疏松症的辅助参考指标。然而，关于25(OH) D与骨密度之间的相关性问题，一直以来都存在较大争议，有研究[3-5]指出25(OH) D与骨密度存在正相关关系，但也有研究[6-10]认为两个变量之间没有显著的相关性。本研究基于当前结论不一致，通过Meta分析和系统评价的方法，对国内相关文献进行分析，来明确血清25(OH)D水平与骨密度间的关系，以期为骨质疏松症的监测与防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1纳入标准：①研究类型：观察性研究；② 研究对象：≥18岁，患有骨质疏松症及其相关疾病的中国人群；③ 结局指标：相关系数(r)。

1.1.2排除标准：①仅提供标题、摘要而无法索取全文；②数据不全、混乱或结果与结论不一致；③重复发表或重复使用数据；④排除曲线相关或回归分析中b值等非线性相关；⑤综述、讲座、评论等非科研类论文。

1.2 方法

1.2.1检索策略：电子文献搜索万方、知网、维普、PubMed等数据库，检索时间从建立数据库至2020年1月30日，并以主题词结合自由词的方式对“骨密度”“25(OH)D”“维生素D”“25羟维生素D”等检索词进行组合检索，同时追溯纳入文献或相关综述的参考文献。

1.2.2文献筛选和资料提取：由2名研究人员独自按纳入和排除标准筛选文献并进一步提取和核实资料，如过程中遇到分歧，则由经验更加丰富的第三方专家仲裁。在浏览题目和摘要后，去掉明显不符的文献，再进一步进行全文阅读，并整理最终纳入文献。纸质数据提取表内容包括：①纳入研究基本信息：第一作者、见刊时间、研究类型、期刊等；②研究对象的基线特征：样本量、年龄、性别、地区等；③检测仪器、手段与部位；④校正因素；⑤相关系数r值及其95%CI。

1.2.3质量评价：参照美国卫生保健质量和研究机构(AHRQ)提出的文献质量评价标准[11]，从是否明确资料来源、是否列出了暴露组和非暴露组等11个方面来评价纳入研究的文献质量和方法学质量：6.0～7.0分(A 级)为质量较高，4.0～5.0分(B级)为质量一般，<4.0分(C级)为质量较低。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 文献检索结果

总共检索文献1 720篇，通过反复筛选之后，共纳入文献24篇，总样本量为6 305例。其中男性2 911例，女性3 394例，涵盖了中国11个省份、1个自治区和1直辖市的人群。检索流程见图1，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征与文献质量评价结果表

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的质量评价

24篇[2-10,12-28]文献质量评价结果：5项研究满足7个条目，15项研究满足6个条目，4项研究满足5个条目，A级文献占83%。所有文献均明确资料的来源，给出了研究时间段和地点，并报告了应答率，保证了数据的完整性，14项研究控制了混杂因数，总体文献质量较高。

2.3 Meta分析结果

2.3.1血清维生素D与腰椎的相关性：22项研究[3,5-9,12-19,20,22-28]报道了维生素D与腰椎骨密度相关性的r值，纳入研究的Meta合并结果：异质性为(I2=91%,P<0.01)，故采取随机效应模型，Fisher’s Z=0.16,95%CI(0.15,0.19),P<0.05，Summaryr=0.16。

2.3.2血清维生素D与全髋的相关性：11项研究[2,5-7,9,13-14,17,20,26-27]报道了维生素D与全髋骨密度相关性的r值，纳入研究的合并结果：研究间异质性较大(I2=91%,P<0.01)，剔除王武华、鲍晓的研究之后，(I2=51%,P=0.02)，采纳随机效应模型，Fisher’s Z=0.12,95%CI(0.09，0.15),P<0.05；根据公式 Summaryr=0.12。

2.3.3血清维生素D与股骨颈的相关性：13项研究[5-7,13-15,17-19,24-25,27-28]报道了维生素D与全髋骨密度相关性的r值，纳入研究的合并结果：研究间异质性较大(I2=91%,P<0.01)，剔除王贺、刘悦、鲍晓3人的研究之后，(I2=0%,P=0.61>0.05)，采纳固定效应模型，Fisher’s Z=0.15，95%CI(0.11,0.19),P<0.05]；根据公式 Summaryr=0.15。见图2。

图2 股骨颈与维生素D相关性Fisher’s Z 比较

2.3.4敏感性分析与亚组分析:逐一排除各研究或剔除研究设计较差的文献后，前后效应量间无显著差异，Meta分析结果稳健。按人群特征、性别和年龄进行亚组分析，结果显示两变量的相关性在骨质疏松症患者、糖尿病患者、健康成人的r值分别为0.23、0.1、0.27；在<50岁人群中r=0.38，>50岁的人群r=0.17；在男性人群中r=0.5，女性人群中r=0.35，所有结果均有统计学意义，但异质性并未得到显著降低。

2.3.5效能分析：基于Hedges等[29]发表的论文给出的公式ν=l/(n-3)、λ=(Fisher′s Z-0)/√ν/k、P=1-Φ(1.96-λ)+Φ(-1.96-λ)，通过前期文献阅读，设定样本量n=56、Fisher′s Z=0.10、k=10进行效能分析，Φ为标准正态分布函数，k为纳入文献数目，得出结果P=0.63，可以认为取n=56，k=10能够对维生素D含量与骨密度的相关性进行探讨。

2.3.6发表性偏倚：漏斗图结果显示各点散落在对称轴两边，进行Egger′s 检验，腰椎、全髋、股骨颈检查结果分别为：腰椎t=1.75,P=0.09；t=2.12,P=0.06；t=0.63,P=0.54，入选文献存在发表性偏倚的可能性不大，见图3。

图3 维生素D与股骨颈相关性纳入研究的漏斗图

3 讨论

缺乏维生素D已成为危及全世界的公共健康问题，研究者一直致力于探讨其血清浓度与骨密度是否存在直接关联。本研究结果认为维生素D水平作为单个因子时，对骨密度的影响力度相对较弱[17]，与韦丽红等[13]的研究结果一致。而在维生素D缺乏人群中发现骨密度降低的情况，可能是由于维生素D缺乏引起甲状旁腺功能亢进，从而抑制了骨转换水平，导致骨量丢失，间接导致骨密度减低，因此两者之间是否存在直接关系，还需要相关机制研究补充说明。

本研究的部分合并结果存在异质性，因此选用了随机效应模型，并通过亚组和临床经验综合判断后考虑异质性可能与骨密度测量部位、基线维生素D状态、基础疾病、性别、年龄、季节、经纬度等差异有关。在进行补充维生素D的相关研究时一定要充分考虑以上因素的影响，并进行标准化控制。

本研究在假设纳入10篇文献的基础上，对Meta分析统计效能进行计算，结果为63%，而实际纳入研究>10篇，且具有足够的样本量，可认为该合并结果具有一定的可信度；纳入研究总体质量较高，其中中文核心期刊占比40%，漏斗图与Egger′s 检验结果揭示发表性偏倚存在的性较小，评价结果可信；大部分研究校正了年龄、性别等混杂因素，增加了结果的真实性。然而，本研究也存在一定的局限性，纳入文献均为观察性研究，循证医学证据等级较低，建议未来的研究能在对影响因素进行控制的前提下进行高质量的病例对照、队列研究甚至是大样本随机对照试验来进行验证。