唑蚜威合成工艺研究

赵文远，于海龙，马 璇，张万忠

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

唑蚜威，化学名(3-叔丁基-1-二甲基氨基甲酰-1H-1,2,4-三唑-5-基硫)乙酸乙酯，是罗姆-哈斯公司开发的氨基甲酸酯类杀虫剂.唑蚜威的化学结构含1,2,4-三唑含氮杂环，该类杂环具有广谱的生物活性，可用作农药领域的杀虫剂[1]、杀菌剂[2-4]、除草剂[2,5]，也可作为植物生长的调节剂[5]、抗肿瘤剂[6-7]、抗病毒剂[8]、抗菌剂[5-6]，并在医药领域[9]得到广泛应用.唑蚜威结构活性特点是N-取代-1,2,4-三唑，这类化合物的高效生物活性现已成为农药领域工作者的研究热点[10].现阶段国内拥有唑蚜威生产技术的单位较少，唑蚜威的进口量较大.因此，本文对可大规模工业化生产的唑蚜威合成工艺进行探索.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

上海精科WRS-1B数字熔点仪；美国Thermo Nicolet NEXUS 470 FT-IR红外光谱仪(KBr压片)；Bruker AVII HD 600MHZ核磁共振氢谱仪(DMSO做溶剂，TMS为内标)；安捷伦1260高效液相仪.

氨基硫脲、叔丁基酰氯、四氢呋喃、氯乙酸乙酯、N,N-二甲基氨基甲酰氯、三乙胺、三乙烯二胺、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、无水硫酸镁、浓盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠均为分析纯；乙腈、磷酸为色谱级.

1.2 实验方法

合成路线如下：

1.2.1 (3-叔丁基-5-巯基)-1H-1,2,4-三唑的合成

1.2.2 (3-叔丁基-5-乙氧羰基甲硫基)-1H-1,2,4-三唑的合成

1.2.3 (3-叔丁基-1-二甲基氨基甲酰-1H-1,2,4-三唑-5-基硫)乙酸乙酯的合成

2 结果与讨论

2.1 (3-叔丁基-5-巯基)-1H-1,2,4-三唑的合成

三氮唑的合成利用氨基硫脲具有的多用途结构单元[11]，通过肼基片段的末端氮原子进行亲核取代反应，得到N-三甲基乙酰基氨基硫脲，然后在强碱条件下酰氨基硫脲闭环缩合失去一个水分子得到3-叔丁基-5-巯基-1,2,4-三唑.

2.1.1 N-三甲基乙酰基氨基硫脲的合成

表1可以看出，采用吡啶、四氢呋喃等有可以催化酰化反应的富电子溶剂，产品产率都很高.但吡啶臭味大，成本高，故选用四氢呋喃作为溶剂.操作反应时，酰化反应期间采用高速机械搅拌，酰氯投料须缓慢均匀滴加，以免反应体系温度剧烈变化，保持反应温度基本为室温.

表1 溶剂对反应收率的影响Table 1 Effect of solvent on reaction yield

2.1.2 (3-叔丁基-5-巯基)-1H-1,2,4-三唑的合成

闭环化反应，强碱条件选用质量分数为40 %的氢氧化钠水溶液，采用分阶段的方式投入.碱液投料量对反应收率的影响见表2.

表2 碱液投料量对反应收率的影响Table 2 Effect of alkaline feeding amount on reaction yield

由表2可知，投入的氢氧化钠和原料氨基硫脲的物质的量的比达到1∶3时，(3-叔丁基-5-巯基)-1H-1,2,4-三唑收率、纯度最高.后处理采用质量分数为30 %的盐酸水溶液调节反应液酸碱度，pH达到6～6.5，产品重结晶析出效果最佳.

2.2 (3-叔丁基-5-乙氧羰基甲硫基)-1H-1,2,4-三唑的合成

新工艺采用无机强碱氢氧化钠预处理三氮唑，然后室温加入烷化剂，进行化学选择性烷基化，得到(3-叔丁基-5-乙氧羰基甲硫基)-1H-1,2,4-三唑.由表3可知，碱液选用质量分数为40 %的氢氧化钠水溶液，产品收率、纯度最好.投入氢氧化钠水溶液时，反应体系为两相反应体系，需充分机械搅拌均匀后再加入氯乙酸乙酯；当氢氧化钠和(3-叔丁基-5-巯基)-1H-1，2，4-三唑物质的量的比为1∶1.45时，三氮唑的1位、5位氢原子都脱质子成负离子状态，易受亲核试剂进攻，生成烷基化产物，为控制副产物的生成，烷化剂氯乙酸乙酯投料量不得超过1∶1.反应操作时，烷化剂必须于室温机械搅拌下匀速缓慢加入，保证反应顺利进行.后处理用乙醇石油醚重结晶后再投入下步反应.

表3 碱液质量分数对反应收率的影响Table 3 Effect of alkali concentration on reaction yield

2.3 (3-叔丁基-1-二甲基氨基甲酰-1H-1,2,4-三唑-5-基硫)乙酸乙酯的合成

新工艺采用二氯乙烷作溶剂，三乙胺作缚酸剂，三唑酯和N,N-二甲基乙酰氯在三乙烯二胺的催化下得到产品唑蚜威.参考文献[1]所采用的催化剂4-二甲基氨基吡啶、缚酸剂吡啶，探索新的反应体系.由表4可知:催化剂为三乙烯二胺、4-二甲基氨基吡啶，缚酸剂采用三乙胺的反应，其收率都比较高;催化剂用量上，三乙烯二胺较少，降低了生产成本，故选用三乙烯二胺.后处理采用适量甲苯进行重结晶，低温冷置2～3 d，搅拌得高纯度产品.反应操作时，需提前干燥处理所有试剂，保证反应体系无水；催化剂的投入采用分批投料的方式，前期微量投入，后期三唑酯浓度降低再大量投入，以达到最佳催化效果；始终保持反应体系pH在9以上，反应终点加入适量碳酸氢钠，中和反应产生的盐酸，推动反应彻底进行.

表4 催化剂对反应收率的影响Table 4 Effect of catalyst on reaction yield

3 结 论

通过考察酰化、闭环缩合、选择烷基化、N-取代酰化的反应条件，得到了总收率60.87 %、纯度96.23 %的唑蚜威合成新工艺，为实现唑蚜威工业化生产奠定了基础.新工艺的反应条件温和，试剂经济易得，产品纯度高，收率仍有提升的空间.