磷霉素钠联合头胞哌酮舒巴坦治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎的临床观察

胡艳敏 关卫 丛云峰 肖洋

鲍曼不动杆菌占革兰阴性杆菌杆菌感染的第三位，是医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）最重要的病原微生物之一。鲍曼不动杆菌感染的HAP在所有的HAP中，死亡率、住院时间和医疗费用是最高的。在常见病原菌中，鲍曼不动杆菌的耐药率最高，近十几年来，随着我国重症医学科的兴起、发展和壮大，耐药鲍曼不动杆菌的流行有愈演愈烈的趋势，中国原卫生部全国耐药菌2011年监测报告中指出多数抗菌药物对鲍曼不动杆菌的敏感性低于50%，碳青霉烯类敏感性仅40%左右[1]。实际上，在本世纪初，多重耐药、广泛耐药鲍曼不动杆菌，甚至泛耐药的鲍曼不动杆菌流行已经是世界性难题。中国鲍曼不动杆菌诊治专家共识推荐的治疗方案大多是抗菌药物的联合治疗方案。文章旨在探讨磷霉素钠联合头胞哌酮舒巴坦治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌感染的VAP的临床效果。

1 资料与方法

1.1 资料

选择2014年1月—2016年12月医院重症医学科VAP，经痰培养证实对常用抗菌药物广泛耐药的鲍曼不动杆菌感染患者62例（医院不做替加环素和多粘菌素的药敏试验）。其中男38例，女24例，年龄（71.58±10.31）岁。内科患者49例，以脑血管病为主，外科术后患者13例。经口插管19例，气管切开43例。所有痰液标本均经人工气道采集。本研究经患者同意，经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

所有入选病例均给予磷霉素钠（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号：3200420，规格：1.0 g/支，）；每次用量4～12 g，每日2次。头胞哌酮舒巴坦（辉瑞制药有限公司，批号：DK7554，规格：1.5 g/支，）；每次用量3.0 g，每日2次。采用时间差疗法，即先用磷霉素钠，1小时后再用头胞哌酮舒巴坦。疗程至痰菌培养鲍曼不动杆菌转阴或患者死亡，用药4周未转阴者换药。中途拔管不能经人工气道采集标本者退出观察组。用药期间，每2天做1次痰菌培养。

1.3 观察项目

包括：鲍曼不动杆菌清除率；用药疗程；用药期间死亡率；1周死亡率和1月死亡率。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 22.0建数据库并分析，研究所涉及的计量资料表示为（±s），计数资料表示为（n，%）。

2 结果

62例患者，其中6例因病情好转中途撤机拔管，拔管时鲍曼不动杆菌培养仍然阳性，继续原方案治疗，但退出观察。共完成56例治疗。细菌清除之前死亡4例，死于感染和多脏器衰竭，死亡率6.45%。其余52例，鲍曼不动杆菌清除48例次，清除率92.3%，不包括死亡患者，最短用药时间6天，最长26天，平均鲍曼不动杆菌清除时间（15.90±4.78）天。鲍曼不动杆菌清除后痰菌培养无致病菌生长42例次，其他病原菌6例次，均按药敏试验结果换用其他抗菌药（医院不做磷霉素钠的药敏试验，故不清楚该药是否敏感）。停药后一周内于ICU内死亡3例，死亡率5.77%，均死于多脏器衰竭。一个月内死亡7例（包括一周内死亡的3例），死亡率13.46%。4例死于多脏器衰竭，3例死于非鲍曼不动杆菌感染，其中3例一度好转，转至其他科室后死亡。入选62例，共死亡11例，总死亡率17.74%，其中与鲍曼不动杆菌感染直接或间接相关仅4例。见统计表1。

表1 细菌清除率及治疗效果

3 讨论

鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，涉及到目前已知的所有机制，仅β-内酰胺酶就150多种[2-3]，此外，鲍曼不动杆菌耐药及多重耐药与整合子有关[4]。整合子可参与外源性基因在细菌之间的转移，使耐药基因得以快速播散[5]。所以，多耐药和广泛耐药很常见，甚至泛耐药也不罕见。全面的耐药机制，众多的突变位点使耐药鲍曼不动杆菌的治疗复杂化。

替加环素上市之初，对鲍曼不动杆菌敏感率几达100%，数年后则敏感率不断下降。一项研究表明，127株鲍氏不动杆菌对替加环素和米诺环素的敏感率分别为40.9%、30.7%[6]；另一项研究结果100株鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感率为57%[7]；中山大学附属第三医院住院患者中分离41株多耐药鲍氏不动杆菌，除亚胺培南外，其余11种抗菌药物的非敏感率均大于80%。替加环素的非敏感率为80.4%，敏感率为19.5%[8]。而且替加环素较对照组总死亡率升高，使临床使用意向受到影响。

目前对鲍曼不动杆菌敏感性最高的单药是多粘菌素B，但其价格昂贵和肾毒性副作用，也使临床应用受到限制。

基于现状，对于耐药鲍曼不动杆菌的治疗多推荐大剂量及二药甚至三药联合使用，但是其联合使用的效果仅限于理论推测，缺乏实验室依据，更没有循证医学的证据[9]。

最新实验室研究发现，磷霉素钠联合头胞哌酮舒巴坦钠，能明显提高耐药鲍曼不动杆菌的敏感性，联合药敏实验显示，经过筛选的广泛耐药的鲍曼不动杆菌敏感性达到100%[10]。笔者根据这一研究成果进行了临床治疗观察，结果鲍曼不动杆菌清除率达到了92.3%，虽然没有做对照研究，但有效率已经明显超出了现有疗法的一系列报道。

关于磷霉素钠的研究非常少。磷霉素钠分类上属于多磷类，目前只有一种药，所以一般将其归为其他类。其分子结构与磷酸烯醇酸相似，可竞争与一种细菌细胞壁合成酶相结合，抑制尿嘧啶核苷焦磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-丙酮酸转移酶，从而影响细胞壁粘肽合成第一阶段N-乙酰胞壁酸-尿嘧啶核苷焦磷酸的形成。在电镜下观察，作用于敏感细菌后，使细菌形态发生明显改变，中隔细胞增厚、弯曲和不规则，细胞壁变薄或消失，抑制细菌细胞壁的初期合成从而起到杀菌作用。在磷霉素钠的作用下，细菌的外层结构被破坏，使细菌胞壁受损变薄，通透性增加，有利于其他药物进入细胞内，是联合用药的基础。另外，磷霉素钠的耐药机制独特，与其他抗菌素没有交叉耐药性。

众所周知，舒巴坦是酶抑制剂，主要通过抑制细菌的β内酰胺酶来保证β内酰胺类抗菌素的生物活性，本身抗菌作用较弱。而磷霉素钠不含β内酰胺基团，理论上与舒巴坦不会产生协同作用。有研究表明，铜绿假单胞菌的钝化酶、粘质沙雷氏菌的R质体性基因、表葡球菌的磷霉素-谷胱甘肽S转移酶和肺炎克雷伯杆菌膜通透性下降等，是磷霉素的可能耐药机制[11-15]。舒巴坦是否对这些酶类也有抑制作用，尚需进一步研究。有报道表明，不受β内酰胺酶影响的碳青霉烯类与舒巴坦联合，也可提高细菌对药物的敏感性，说明舒巴坦有未知的药理作用。

本研究使用的是时间差疗法，即先用磷霉素钠，增加鲍曼不动杆菌细胞壁的通透性，随后用头胞哌酮舒巴坦，以利于后者进入细菌胞体内，增加细菌胞体内的抗菌素浓度，从另一个方面强化二药的联合作用。

6例治疗中因病情好转撤机拔管，并最终治愈，推测鲍曼不动杆菌被清除，但由于无法通过吸痰管深部吸痰做菌培养，不能得到实验室证据，因此退出实验。如果包括这6例，则总鲍曼不动杆菌清除率将达到93.1%。

总之，磷霉素钠与头胞哌酮舒巴坦都是临床常用的广谱抗菌素，毒副作用清晰，是一种安全的联合用药方案，从本观察结果来看，针对耐药鲍曼不动杆菌的清除率很高，由于二者均是广谱抗菌素，理论上对其他致病菌的感染也有效，但尚需进一步研究。