宫颈癌发病机制及相关生物标志物的研究进展

薛润钰

（山东协和学院，山东 济南250109）

0 引言

宫颈近似圆锥形，正常非孕期时长2.5～3 cm，连接着子宫和阴道。宫颈由两部分组成，包括子宫内膜的腺上皮细胞和宫颈阴道部的鳞状细胞，在两部分的交界区域，称为宫颈的移行区，此区域是宫颈癌的高发区域。宫颈癌是仅次于乳腺癌导致女性死亡的常见恶性肿瘤之一，近些年来，宫颈癌的发病率及其发病对象分别呈现出逐渐上升化和年轻化趋势，已严重影响女性的生活日常，给女性带来巨大的身心疼痛，严重时，可引起患者死亡[1-3]。对于宫颈癌的早期发现和快速诊断，以及全程跟踪治疗是十分必要的。

宫颈癌的发病机制较为复杂，除了目前公认的人乳头瘤病毒（HPV）是引起宫颈癌的主要原因以外，还有免疫性机制，如HIV、HLA等，衣原体感染、家族遗传性因素、吸烟、肥胖、不健康的生活方式及性生活紊乱等都会增加宫颈癌的风险。宫颈癌常见症状有阴道出血，多为性交后，阴道遭受破坏、感染等引起的出血、其阴道分泌物也会相应增多，常伴有恶臭味、疼痛，早期多为性交痛，后期多为癌细胞转移引起神经或全身性疼痛。

生物标记物的用途广泛，可通过标记器官、组织、细胞的结构和功能，得到相关数据，来判断疾病的种类、发病阶段及疾病的检测治疗，对于宫颈癌的全程跟踪治疗有着重要的意义。

1 宫颈癌的发病机制和病因

宫颈癌的发病机制尚未十分清晰地呈现在人们面前，人乳头瘤病毒（HPV）是目前已知的公认的引起宫颈癌的主要原因，除此之外，还跟病毒感染、免疫性机制、家族史遗传、紊乱的性生活等多种因素有关。

1.1 人乳头瘤病毒（HPV）

人乳头瘤病毒（HPV）感染，是引起宫颈癌发生的最主要原因，也是目前已知的唯一确定的病原因素。HPV是一种无包膜呈20面体立体对称的球形双链闭环DNA病毒，主要作用于皮肤黏膜上的鳞状上皮细胞，是其发生过度增殖，从而引起病变，以患者出现尖锐湿疣为主要症状。

德国科学家Harald Zur Hause[4]，发现宫颈癌的发生与持续性感染高危型人乳头瘤病毒（HPV）具有十分密切的关系，其中高危型的HPV-16、18、31等类型导致宫颈癌发生的概率更高。

目前，HPV已分出多种基因亚型，其基因组可分为3个功能区，包括早期转录区（E区），又称为早期基因区、晚期转录区（L区），又称为晚期基因区、上游调控区（UPR），又称为上游非编码区。

1.1.1 早期编码区

E区包括E1～E7，长约4 500 bp，E区主要参与调节病毒的生命周期并调控DNA复制、病毒RNA转录、细胞骨架重组及病毒蛋白质的翻译，HPV的主要致癌蛋白是具有高危型的E6和E7，也是感染HPV引起癌变的关键。E6蛋白的表面上具有多个p53的结合位点，与p53结合，p53蛋白是人类重要的癌症抑制因子，E6能促进p53蛋白泛素化降解，从而促进细胞凋亡；E7则能与视网膜母细胞癌蛋白（Rb）、Cyclin/CDK复合物结合，促进细胞过度增殖。致癌蛋白E6/E7还能激活一些如PI3X/AKT等增殖相关的通信号通道，促进细胞的增殖[5]。

1.1.2 晚期编码区

L区主要包括L1和L2，其作用主要是编码HPV衣壳的结构原件，长约3 000 bp。L1是病毒的主要衣壳蛋白和人乳头瘤病毒DNA检测的主要扩增目标；L2是病毒的次要衣壳蛋白，辅助DNA的组装。L区的作用主要包括参与病毒颗粒包装、HPV黏附细胞及进入细胞等过程，还与HPV增殖有关。

1.1.3 上游调控区

UPR区主要负责人乳头瘤病毒DNA的复制，是DNA复制的起始点，还参与DNA转录的过程，包含人乳头瘤病毒DNA表达的元件。

1.2 免疫机制

免疫是人体自身的防御机制，具有免疫防御、免疫自稳和免疫监视的功能，能够通过抗原抗体识别，排除“非我”的物质。当免疫能力下降时，人体感染病毒或者细菌的概率就会相应增大。

1.2.1 人类免疫缺陷病毒（HIV）

病毒是一种比细菌还要简单且微小的非生命形态的生物，必须寄生于动植物中，通过入侵其他细胞来完成自身增殖和分裂。HIV本身不导致人死亡，但HIV可作用于人体免疫系统的CD4＋T淋巴细胞，使机体发挥细胞毒等作用，将感染的CD4＋T淋巴细胞作为机体的“非我”物质，进行消灭清除，使大量细胞遭受破坏，细胞功能受损，从而导致细胞免疫缺陷。

HIV阳性宫颈癌在HIV感染相关肿瘤中占据很大比例，在HIV相关性肿瘤中排前几位，而在女性HIV相关性肿瘤第一位[6]。

1.2.2 人类白细胞抗原（HLA）

HLA是定位于第6染色体断臂上人类主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物，具有高度的多态性，存在于广泛的有核细胞中，主要参与免疫应答的协同作用，即HLA的识别功能，具有抗原提呈和调节免疫应答等功能。有学者研究表明，HLA的基因多态性是HPV感染和宫颈病变的一大因素，其免疫功能发挥了重要作用，但还需进一步研究，明确其发生机制。

1.3 其他因素

宫颈癌的原因十分多，除了上述的原因外，还有诸多其他因素也可能会影响宫颈癌的发生。

1.3.1 衣原体感染

除了HPV外，其他性传播疾病与宫颈癌也有着一定的关系。据美国媒体报道，美国每年新发生衣原体感染的患者中，如治愈不良，亦可引起盆腔炎和不孕，感染生殖系统。衣原体感染在一定程度上能影响宫颈癌的发生，衣原体感染，能够降低患者的抵抗力，使机体感染HPV的风险增高；衣原体感染和其他因素综合在一起，也可能会引起宫颈癌，使患有宫颈癌的风险更高。

1.3.2 家族史因素

如果家中母亲、姐妹或家族中多位近亲女性患有宫颈癌，其自身也会更容易患有宫颈癌。子代的一半基因来自母亲，若母亲患有宫颈癌，相应的癌因子，也可能会随着基因遗传给下一代，为了减少宫颈癌发生的概率，可提前做免疫及基因相关的检测，判断自身患宫颈癌的概率，并进行对症治疗。

1.3.3 个人因素

个人因素也能诱发宫颈癌，且占据较为大的比例。不良的生活习惯，如吸烟，熬夜、快餐饮食等，这些不仅会对肺、心脏及消化系统造成损伤，还会降低身体的整体素质，造成抵抗力下降，对免疫系统及功能也会有很大的影响。长时间服用避孕药、多次妊娠、首次妊娠不足17岁，这些情况非常容易造成激素分泌紊乱，提高宫颈癌发生的概率。

2 生物标志物

生物学标记物是预防宫颈癌的关键步骤，可通过标记宫颈癌相关的细胞、分子，采用生物化学、免疫学及分子生物学相关技术进行病前检测、追踪和病情监控。

2.1 血管内皮生长因子A

血管内皮生长因子，是一种能够促进血管新生的物质，VEGF-A是发现最早功能，最直接促进血管新生作用最强的信号蛋白，当机体处于低氧、低pH或癌细胞感染等组织环境中，会上调。VEGF-A能够影响宫颈癌的发生，分别阐述了当正常宫颈上皮VEGF-A分泌增多时，可诱发宫颈上皮向癌症转变，并使宫颈癌细胞数目逐渐增加，而抑制VEGF-A，可导致，肿瘤细胞的凋亡，利于宫颈癌的治疗[7]。

2.2 微小核糖核酸（microRNA，miRNA）

miRNA属于调控性非编码RNA的一种，主要存在真核细胞生物中。调控性非编码RNA不参与编制蛋白质，主要参与调控转录RNA的稳定和翻译，并对其进行剪切和修饰，进而影响着组织胚胎的分化、发育及形成。

miRNA在调节基因表达、细胞的生长发育周期等方面也有着重要意义，能参与细胞发展、机体代谢等多个重要的过程。miRNA与宫颈癌也有着相应的联系，当宫颈癌发生时，miRNA出现的频率会上升，所以检测miRNA有利于宫颈癌的发现及诊断[8]。

2.3 血清肿瘤标志物

肿瘤标志物来源于肿瘤细胞自身以及宿主机体的反应性产物，当机体出现肿瘤时，就会出现相应的肿瘤标志物。宫颈癌常见的具有临床意义的血清肿瘤标 志 物 主 要 包 括SCC，CEA，CA19-9，CA125以 及CYFRA21-1。其中SCC是辅助诊治宫颈癌最具临床意义的指标，CA19-9，CA125，CEA在宫颈腺癌的患者中表达更为明显，而SCC—Ag与CYFRA21-1对于宫颈鳞癌的诊治更具有意义[9]。

3 结语

宫颈癌对女性的危害极大，是仅次于乳腺癌的常见恶性肿瘤之一，对患者的正常生活造成了严重的影响，对其早发现、早治疗是有必要的。HPV是引起宫颈癌的主要因素，除此之外，还有很多诱因，如HIV、HLA、不良的生活方式，紊乱的性生活等。生物标志物对于早期诊断具有关键性作用，可通过基因技术，检测相关标志物，利于宫颈癌的诊断和治疗。希望通过本文能为宫颈癌的研究和临床诊断和治疗提供参考，降低宫颈癌的发病率，提高宫颈癌的诊断率以及后期的治愈率。