特发性中枢性性早熟及快速进展型青春期女童20例病例追踪报告

黄卫东，曾小青，宦鹏，郭清华，张宁瑶，程小倩，杜利

（四川省江油市第二人民医院 儿保科，四川 绵阳 621701）

0 引言

中枢性性早熟是指下丘脑-垂体-性腺轴提前启动，导致女童8岁前，男童9岁前出现第二性征，伴有性腺提前发育的一种小儿内分泌疾病，发病率1/5000～1/10000，女:男约5～10:1[1]。ICCP特指没有中枢神经系统病变，其下丘脑-垂体-性腺轴的启动不是继发于某些系统性疾病的一类性早熟。由于性激素分泌提前，女孩早初潮，骨骼成熟加速，骨骺提前闭合，进而成年期身高受损。快速进展型青春期则是在界定年龄之后的青春期正常顺序发育，但性发育进程及骨龄进展迅速，也使成年终身高受损。过早的第二性征发育，早初潮及成年期矮身材还可能导致儿童心理行为情绪异常；初潮年龄早者与初潮年龄晚者比较，中年期发生肥胖的风险增加1.5倍[2]，对Ⅱ型糖尿病的发病率也是增加的[3]，增加女性日后患乳腺癌的风险[4]。GnRHa是治疗的首选药物，在抑制性发育方面有良好效果。联合rhGH治疗是改善患儿成年身高的常用方案。为了探讨治疗对女童成年终身高的获益，对月经初潮的影响及不良反应的发生状况，现将我院长期随访至（近似）成年身高的ICCP及快速进展型青春期女童20例的追踪观察资料总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取四川省江油市第二人民医院2010年1月至2016年12月年就诊的ICCP及快速进展型青春期女童20例为研究对象，其中3例初潮后就诊，病程偏长，年龄为6.1～9.7岁，平均（7.57±0.82）岁，病程0.5～2.5年，平均（1.74±0.94）年，骨龄9.6～12.2岁，平均（11.2±0.81）岁，骨龄（11.2±0.81）岁，资料见表1。

表1 20例女童初次就诊的基本资料（±s）

表1 20例女童初次就诊的基本资料（±s）

项目 数据乳房发育年龄（岁） 7.57±0.82病程（乳房发育至开始治疗）（年） 1.74±0.94身高Ht（cm） 140.8±7.251骨龄BA（岁） 11.2±0.81体重W（kg） 35.8±5.92体质指数BMI（kg/m2） 18.0±2.21 Ht SDS-CA 0.61±1.21 Ht SDS-BA -1.06±0.94

纳入标准：诊断依据：2010～2015年5月的病例依据《对中枢性（真性）性早熟诊断和治疗的建议（2003）》[5]，2015年～2016年的病例依据《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[1]。①治疗指征：预测成年身高受损：低于2个标准差（-2SD）或遗传身高；骨龄的身高＜年龄身高的-2SD；②快进展型：患儿第二性征发育加速和骨骼成熟显著（骨龄增长超过线性生长加快的程度），预测成年身高受损者；且骨龄＜12岁的女童；③治疗时间≥6月，且停药后继续随访至初潮后1年或年身高增长速率≤1 cm/年时。

排除标准：①排除继发性病因；②排除外周性性早熟及误服药物等所致；③虽符合ICCP或快速进展型青春期诊断，但预测不影响成年身高者；④治疗目的仅是因为青春期过早发育致心理行为异常者。注：Ht SDSCA：按年龄计算的身高标准差积分。Ht SDS-BA：按骨龄计算的身高标准差积分。

1.2 方法。治疗：所有患儿由家长签署治疗知情同意书，使用GnRHa药物为醋酸亮丙瑞林微球注射液，剂量：首剂3.75 mg，此后80～100 mg/kg/4周；≥30 kg，3.75 mg/4周。疗程依据骨龄、身高增长情况及骨骺闭合情况综合决定。预测生长期过短，成年身高受损，或治疗过程中身高增长＜4 cm/年者，联合rhGH治疗，剂量：0.15～0.2 u/kg×d，每晚睡前皮下注射，共9例。停药指征：年身高增长＜2 cm；预测身高增长可以达到遗传靶身高或以上。其他综合治疗包括指导均衡营养，适度运动，充足睡眠，疾病预防与治疗，关注心理行为情绪变化等。随访：每月由专科护师测量身高、体重，计算BMI（kg/m2），每3～6月复查血清促黄体生成素LH及促卵泡生成素FSH、雌激素水平，子宫容积，宫内膜发育，卵巢容积，卵泡发育状况及骨龄。使用rhGH治疗者，增加甲状腺功能、血糖、胰岛素样生长因子等生化指标。停药后继续随访月经初潮年龄，身高增长，直至初潮后1年以上或身高增长速度≤1 cm/年时的身高、体重，作为（近似）成年身高FAH与体重，并计算BMI。

1.3 评价指标。①身高、体重及BMI参照《2015年中国九市七岁以下儿童体格发育调查》[6]，并计算各指标在同龄女童中的标准差积分；②采用FPH法计算遗传身高（女）=37.85+0.75×（父母身高中值）±5.29 cm[7]；③骨龄测定采用TW3（TW3 method）法，骨龄预测成年身高（PAH_BA）（cm）（=实测身高（cm）/目前骨龄身高占成人终身高的百分比+2 cm）[8]。

1.4 统计学处理。身高、体重、BMI治疗前后采用t检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前成年身高受损。就诊时，患儿PAH_BA较FPH明显减低，见表2；就诊时Ht SDS-CA（0.61±1.21）与Ht SDS-BA（-1.06±0.94）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 PAH_BA与FPH比较

2.2 初潮年龄。治疗后初潮年龄（11.86±0.82）岁（3例初潮后女童以停药后再次月经为初潮计算）。

2.3 不良反应。5例在治疗初始的1～3月出现“潮热、轻微头痛、头晕”等不适，未影响生活，未改变剂量，其后自行消退。2例联合rhGH的儿童在用药的第1个月内出现眼睑浮肿，体重快速增加，考虑水钠潴留，予暂时减少rhGH用量后好转。

2.4 治疗后（近似）成年身高获益，结果见表3。

表3 FPH、PAH_BA、FAH

FPH：遗传靶身高；PAH_BA：骨龄预测身高；FAH：（近似）成年身高。＊SDS：身高的标准差积分。P1：FPH与FAH比较；P2：PAH_BA与FAH比较；差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后儿童身高见图1。

图1 20例女童治疗前后身高比较

2.5 随访结束时BMI增加。BMI治疗前（18.0±2.21）kg/m2，随访结束时（20.4±2.33）kg/m2，差异有统计学意义（P=0.00003）。

3 讨论

对学龄期儿童加强性发育的早期筛查，对家长及教师进行科普教育。一般青春期开始发育至达到成年身高经历3～4年，所以病程越长，可干预时间越短。早诊早治，长疗程，可以使患儿获得最大身高受益[9]。马晓宇、倪继红等研究证实[10]，初治年龄与身高获益呈负相关，治疗年龄≤8岁身高获益更多。本组有9例GnRHa与rhGH联合用药，治疗成本更高。究其原因，本组患儿的年龄别身高标准差（0.61±1.21），较同龄儿明显偏高，导致大部分家长忽略了身高与性征的关系。所以，建议对教师、家长应该加强相关健康科普知识宣传；基层儿童保健科医护人员应在学龄期儿童定期健康体检时，关注第二性征、身高增长速率，做到早期筛查。

GnRHa治疗ICCP的机制是药物与垂体前叶的促性腺激素释放激素受体结合，抑制垂体-性腺轴功能，减少LH及FSH分泌，卵巢分泌功能受到抑制，性激素恢复到青春前期水平，使骨骼的成熟度减慢。本组患儿用药后，骨龄进展得到良好抑制，月经初潮与四川省女童年龄一致。但该药在使用6～12个月后多出现生长明显减速，随治疗时间延长，生长速率GV与骨龄、LH基础值及峰值呈负相关[11]，考虑与儿童生长板的内因性机制相关[12]，也观察到与雌激素被抑制后C型利钠肽CNP分泌减少，由其介导的长骨生长减慢相关，而rhGH治疗后CNP增加，且与GV正相关。目前有数据证明[13]，GnRHa联合rhGH治疗能在抑制性发育的同时改善成年身高。治疗疗程越长，获益更多。即使治疗较晚的女童也可以受益。本组女童病程较长，骨龄偏大。治疗后，患儿的（近似）成年身高与遗传靶身高接近，与骨龄预测成年身高相比，有明显改善。

治疗前后的BMI：治疗前（18.0±2.21）与随访结束时的（20.4±2.33）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），考虑系儿童正常青春期发育导致的体重增加，该组患儿随访结束时已达（近似）成年身高，其BMI与正常成年女性BMI（18.5～24）kg/m2比较，则没有超重与肥胖。目前的研究提示GnRHa治疗对BMI的影响是轻度和暂时的，与治疗前是否肥胖超重有密切关系。

月经初潮年龄：本组的月经初潮年龄（11.86±0.82）岁，达到四川省汉族女童青春期平均水平（11.5-14.5）岁[14]。GnRHa治疗没有对下丘脑-垂体-性腺轴产生长期抑制。

没有出现严重不良反应。5例出现GnRHa轻微不良反应，2例出现rhGH治疗相关不良反应，均自行消退，没有因此终止治疗。

综上所述，GnRHa（或/和）联合rhGH治疗ICCP及快进展型青春期女童，保证足够疗程，可以在延缓青春期发育，改善成年终身高方面获益，对骨龄偏大的女童也有效果，且不良反应轻微[15]。

对学校教师及家长应该积极进行相关健康科普知识宣传，基层儿童保健科在学龄期儿童定期健康体检中，早期识别性早熟，将有助于保护孩子的生长潜能，改善其成年生活质量。