噻托溴铵粉雾剂对COPD患者气道重构中TLR4/NF-κB/TGF-β1信号通路的影响

葛丹亘，王震

（1.溧阳市人民医院，江苏 溧阳 213300；2.江苏省人民医院，江苏 南京 210029）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的呼吸科疾病，病理特征主要包括气道炎症及气道重构，若未采取有效的治疗，会严重损害患者的肺功能[1]。噻托溴铵粉雾剂是一种支气管扩张药物，可改善COPD患者的相关临床症状。MMP-9参与COPD的气道炎症，TIMP-1参与了气道修复。相关研究证实，TLR4、NF-κB、TGF-β1水平升高与COPD患者的气道重构呈正相关[2]。鉴于此，本研究见下文。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取2018年1月至2019年4月我院呼吸科收治的60例COPD患者为研究对象，随机分为治疗组与对照组各30例。治疗组男19例，女11例；年龄54～78，平均（62.39±6.23）岁。对照组男18例，女12例；年龄53～79，平均（63.08±6.27）岁。各组的一般资料比较无差异，具有可比性（P＞0.05）。入选标准：①符合COPD诊断标准；②对噻托溴铵粉雾剂无过敏者；③能够配合治疗者。排除标准：①有严重全身疾病及精神异常者；②曾长期使用糖皮质激素（急性加重期不限制ICS、支气管扩张剂的短期使用）；③对噻托溴铵粉雾剂过敏者。

1.2 方法。对照组采取综合治疗，给予患者氧疗、口服茶碱缓释片、营养支持等治疗。治疗组在对照组治疗的基础上给予噻托溴铵粉雾剂吸入治疗，18 ug每吸，一日一吸，持续治疗16周。TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA检测：采用RT-PCR法进行检测。血清MMP-9、TIMP-1水平检测：采用双抗体夹心ELISA法检测血清MMP-9、TIMP-1水平。

1.3 观察指标。观察指标：比较两组患者的肺功能指标及TLR4、NF-κB、TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平。肺功能指标：FEV1、FEV1%、FEV1/FVC。

1.4 统计学分析。以SPSS 20.0软件行数据分析，一般资料以[n（%）]形式显示，行χ2检验；肺功能指标、TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA及MMP-9、TIMP-1水平以（±s）形式显示，行t检验；组间比较采用配对t检验；P＜0.05时为组间数据对比存在显著差异。

2 结果

2.1 两组的肺功能指标比较。两组治疗前的肺功能指标比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者的FEV1，FEV1%，FEV1/FVC均较治疗前显著上升，而且治疗组患者治疗后的FEV1，FEV1%，FEV1/FVC均显著高于对照组，比较有统计学差异（P＜0.05），见表1。

表1 两组的肺功能指标比较（±s）

表1 两组的肺功能指标比较（±s）

组别 例数 FEV1（L） FEV1/FVC FEV1%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 30 1.48±0.26 1.67±0.21 50.16±6.31 62.98±7.31 45.15±5.86 56.76±6.92对照组 30 1.47±0.25 1.50±0.20 50.21±6.34 55.35±6.76 45.18±5.87 50.23±6.14 t-0.298 3.211 0.037 4.197 0.020 3.8863 P-0.767 0.002 0.971 0.001 0.984 0.001

2.2 两组的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA水平比较。两组治疗前的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，治疗组的TLR4、NFκB、TGF-β1mRNA低于治疗前和对照组，比较有统计学差异（P＜0.05），见表2。

表2 两组的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA水平比较（±s）

表2 两组的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA水平比较（±s）

组别 例数 TLR4mRNA NF-κBmRNA TGF-β1mRNA治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 30 0.29±0.03 0.10±0.01 0.12±0.02 0.03±0.01 0.24±0.03 0.07±0.01对照组 30 0.27±0.03 0.16±0.02 0.13±0.02 0.04±0.01 0.25±0.03 0.13±0.02 t-1.291 14.697 1.936 3.873 1.291 14.697 P-0.202 0.001 0.058 0.001 0.202 0.001

2.3 两组的MMP-9、TIMP-1水平比较。两组治疗前的MMP-9、TIMP-1比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，治疗组的MMP-9水平低于治疗前和对照组，TIMP-1水平高于治疗前和对照组，比较有统计学差异（P＜0.05），见表3。

表3 两组的MMP-9、TIMP-1水平比较（±s）

表3 两组的MMP-9、TIMP-1水平比较（±s）

组别 例数 MMP-9（pg/mL） TIMP-1（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 30 2375.15±105.72 857.83±33.35 10.09±1.06 28.15±2.67对照组 30 2388.42±106.14 1476.01±60.31 10.12±1.09 20.32±2.31 t-0.485 49.130 0.108 12.147 P-0.629 0.001 0.914 0.001

3 讨论

COPD的发病机制主要为炎症介质破坏肺结构、蛋白酶和抗蛋白酶的失衡，主要临床特征为气道气流受限，若长期发展会使气道结构被破坏，并发生重塑。研究表明，气道重塑与NF-κB/TGF-β1信号通路有关[3]。TGF-β1是纤维化中的细胞因子，其能够促使气道平滑肌上的纤维结合蛋白发生沉积，导致气道管壁出现增厚，从而导致气道重塑。气道重建与NF-κB密切相关，且病情进展与NF-κB所致的炎症因子过度表达相关。而TLR4激活能够促进气道平滑肌分泌大量炎症因子，促使气道炎症的发生。噻托溴铵是一种常用的抗胆碱能药物，通过对气道和支气管进行扩张，改善患者COPD症状。现随着对噻托溴铵的深化研究，越来越多证据表明噻托溴铵还可以通过抑制炎性反应，改善气道重塑来发挥治疗COPD的作用[4]。Ohta等[5]研究发现，噻托溴铵能降低支气管肺泡灌洗液中TGF-β1的水平，从而抑制慢阻肺的气道重塑。李莉芳等研究发现，噻托溴铵对慢阻肺大鼠肺组织MMP-9蛋白具有抑制作用，可影响ECM的合成和降解，从而抑制慢阻肺气道重塑进展，达到治疗及改善慢阻肺的作用[6]。

本研究结果，治疗组治疗后的FEV1，FEV1%，FEV1/FVC均高于治疗前和对照组，TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA低于治疗前和对照组，MMP-9水平低于治疗前和对照组，TIMP-1水平高于治疗前和对照组（P＜0.05）。结果说明噻托溴铵粉雾剂改善COPD患者的气道重塑可能是通过抑制TLR4/NF-κB/TGF-β1表达有关，最终抑制MMP-9释放，促进TIMP-1释放，稳定其平衡。