针对优势慢乙肝患者联合抗病毒治疗HBsAg基线水平的探索

高倩 ，贾士杰 ，谭颖 ，范慧敏 ，关玉娟 ，谭行华

1.广州市第八人民医院中西医结合肝病科，广东广州 510060；2.广州市第八人民医院肝病科，广东广州 510060

慢性HBV 感染目前仍是全球的重大公共卫生问题。 随着慢乙肝临床治疗的不断探索，治疗热点已由单种抗病毒药物的使用集中到核苷（酸）类似物（NAs）联合 Peg-IFN 对优势患者的治疗上[1]。 目前研究认为具备HBsAg 低水平, HBeAg 阴性及HBVDNA持续抑制的优势患者接受NAs 序贯Peg-IFN 治疗可获得较高的临床治愈率[2]。 文章设想可以在HBsAg＜1 000 IU/mL 区间内选择合适的HBsAg 基线患者开始联合抗病毒治疗， 以期在48 周停药时达到更高的临床治愈率，从而达到缩短疗程、降低治疗经济成本的目的。 该研究收集 2017 年 6 月—2020 年 3 月在广州市第八人民医院门诊治疗的38 例患者资料， 以此为出发点而展开研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集在该院就诊的HBeAg 阴性的ETV 经治患者 38 例。 其中男性 28 例， 女性 10 例， 平均年龄（39.95±6.91）岁。 根据 HBsAg 定量，将患者分为 A 组HBsAg ＜100 IU/mL 、B 组 100 ≤HBsAg ≤500 IU/mL及 C 组 HBsAg＞500 IU/mL 3 组， 其中 A 组 16 例，男性 13 例，女性 3 例，平均年龄（42.81±6.37）岁；B 组11 例，男性 7 例，女性 4 例，平均（37.00±7.00）岁；C组 11 例，男性 8 例，女性 3 例，平均年龄（42.81±6.46）岁。 3 组患者的年龄、性别对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①服用ETV 时长＞12 个月；②HBVDNA＜100 IU/mL 且 HBsAg＜1 000 IU/mL； ③血清谷丙转氨酶（ALT）＜10 ULN，TB＜2 ULN。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女； ②合并其他嗜肝细胞病毒性肝炎者；③失代偿期肝硬化、肝癌患者；④有抑郁症、糖尿病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病等干扰素使用禁忌症的患者。 该研究经该院理论委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

全部患者使用Peg-IFN-a-2a （罗氏派罗欣）或Peg-IFN-a-2b（厦门特宝）180 μg，皮下注射，1 次/周，同时继续服用ETV 抗病毒治疗，疗程48 周。

1.3 观察指标

观察治疗 12、24、48 周时各组患者 HBsAg 定量变化情况，比较各组间HBsAg 清除率及HBsAg 血清学转换率差异。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0 统计学软件处理数据，计量资料以（）表示，组间比较采用 t 检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用Fisher 精确概率法。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者HBsAg 定量测定及清除率变化对比

3 组内治疗前后及组间各个对应时间点比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表 1 3 组患者基线与治疗后 12、24、48 周血清 HBsAg 定量水平对比[（）,IU/mL]

表 1 3 组患者基线与治疗后 12、24、48 周血清 HBsAg 定量水平对比[（）,IU/mL]

组别 基线 12 周 24 周 48 周A 组(n=16)B 组(n=11)C 组(n=11)42.33±37.05 254.02±130.46 795.66±253.37 9.76±21.79 88.29±154.33 480.70±378.14 4.34±16.85 35.12±103.91 221.62±262.91 2.28±7.87 20.92±61.10 166.25±223.79

在治疗48 周时，38 例患者的HBsAg 总清除率为50.0%。 3 组患者HBsAg 清除例数采用两两对比，仅A、C 两组患者在第24、48 周时对比，差异有统计学意义 （P＜0.05）， 余组间对比， 差异无统计学意义 （P＞0.05）。 见表 2。

表2 3 组患者48 周内HBsAg 清除例数对比[n(%)]

2.2 3 组患者HBsAg 血清学转换率变化对比

C 组患者在治疗24 周时有3 组患者出现HBsAb阳性，但在48 周时全部再次转阴。故在进行统计时仅对A、B 组患者进行比较，结果显示两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 3。

表3 48 周内发生HBsAg 血清学转换患者例数变化[n(%)]

3 讨论

慢乙肝的临床治愈是指完成疗程后可达到血清HBsAg 转阴和 HBV-DNA 持续检测不到，HBeAg 阴转，伴或不伴有HBsAg 血清学转换，肝内残留cccDNA 可持续存在，但炎症及组织学病理改善的状态，是目前慢乙肝各项指南推荐的理想治疗目标[6]。 HBsAg水平可反映慢乙肝患者肝脏内cccDNA 活性及病毒感染肝细胞的清除程度[7]。 虽有多项研究显示[8-9]NAs换用Peg-IFN 的方案较加用更能促进HBsAg 的下降，提高临床治愈率，但部分患者在此期间可能会发生病毒学突破， 而联合治疗的方案则可避免这种风险。

联合治疗研究结果显示，3 组患者的HBsAg 定量在12、24、48 周较基线均有显著下降（P＜0.001）。 由此可见， 依据≤100 IU/mL、B 组 100～500 IU/mL、C 组＞500 I/mL 的HBsAg 定量分组存在差异， 经过联合抗病毒治疗后各组HBsAg 定量均有较理想的下降。 在治疗 48 周后，HBsAg 阴转患者例数 A 组多于B 组，B组多于C 组；发生HBsAg 血清学转换的患者在48 周时 A、B 组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 因此，A、B 组患者除在HBsAg 定量下降程度上有差异外，在HBsAg 清除率及血清学转换率上均未显示差异，C组虽HBsAg 清除率较B 组无差异， 但血清学转换率上存在不确定性,疗效尚不及B 组。

有研究认为HBsAg 基线越低的优势患者联合抗病毒疗效越好[10]，但由以上研究分析得出，基线HB-sAg≤100 IU/mL 与 100～500 IU/mL 的患者在 HBsAg清除率及血清学转换率上并未显示明显差异，进行恩替卡韦联合Peg-IFN-a 抗病毒治疗， 在治疗48 周时即可获得较高的HBsAg 转阴率及血清学转换率。Chan 等[10]研究核苷经治且发生HBeAg 血清学转换的患者， 续贯 Peg-IFNa-2a 治疗 72 周发现 10 例 HB-sAg＜500 IU/mL 的患者有 5 例 (50%) 发生 HBsAg 清除， 其研究指出基线HBsAg＜500 IU/mL 可作为预测HBsAg 阴转的最佳指标， 与该研究观点中38 例治疗48 周的HBsAg 总清除率为50.0%一致。

综上所述，在临床中选择HBsAg 基线≤500 IU/mL的患者进行联合抗病毒治疗，可提高慢乙肝患者48周临床治愈率，缩短疗程、减少患者经济负担。