弥散大B细胞淋巴瘤化疗患者血清PDGF-BB、sCD40L及LDH变化与预后的相关性

周炼炼,陈少谊

联勤保障部队第九一〇医院血液内科,福建泉州 362000

恶性淋巴瘤(ML)是起源于淋巴结或其他器官淋巴组织的恶性肿瘤，亚型众多且临床表现多样[1]，其中弥散大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在我国最为常见。DLBCL发病原因较为复杂，目前发病机制尚未完全明确，按照临床常规RCHOP治疗方案统计，5年内复发和死亡患者可占20.0%～59.0%，且挽救性治疗效果较差[2-3]。因此寻找可早期诊断和疗效评价的肿瘤标志物对及时干预和改善DLBCL治疗效果具有重要意义。目前已经发现血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)、可溶性CD40L配体(sCD40L)、乳酸脱氢酶(LDH)在DLBCL患者中表达异常[4-5]，但其对DLBCL化疗效果及预后评价研究较少。本次研究以本院收治的92例DLBCL化疗患者为研究对象，探究化疗前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH表达变化在评价疗效及预测预后中的作用，以期为临床DLBCL诊疗提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2016年1月至2017年6月本院收治的92例DLBCL化疗患者为肿瘤组，其中男53例，女39例；年龄42～76岁，平均(59.42±3.84)岁；临床分期[7]Ⅰ期18例，Ⅱ期30例，Ⅲ期28例，Ⅳ期16例；病程2～8年，平均(4.36±0.58)年；病变部位，腹腔37例，头颈28例，腹股沟15例，乳腺12例，按照化疗疗效[8]不同可分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)，将CR、PR作为有效，NC、PD作为无效，分别将CR+PR、NC+PD作为有效患者和无效患者。按照3年内无病生存情况可分为存活组61例、死亡组31例。另选同期体检健康者37例为对照组，其中男24例，女13例；年龄41～78岁，平均(60.35±4.08)岁。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)确诊为DLBCL，参考《恶性淋巴瘤诊断治疗学》[6]；(2)均进行化疗治疗，且对化疗药物耐受；(3)白细胞(WBC)≥4×109个/L，血红蛋白(Hb)≥110 g/L，网织红细胞≥0.5%；(4)年龄≥18岁；(5)患者知情并签署同意书。排除标准：(1)合并严重心肝肾等器质性疾病；(2)合并严重精神疾病或认知障碍；(3)无法配合治疗、中途转院或临床资料不全者。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法 所有DLBCL患者均进行常规RCHOP方案化疗，第0天按体表面积注射375 mg/m2利妥昔单抗(商品名美罗华，瑞士 Roche Pharma 公司，国药准字J20170034)+第1天 静脉滴注750 mg/m2环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857)+静脉滴注70 mg/m2表阿霉素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H19990280)+静脉滴注1.4 mg/m2长春新碱(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20043326)，第1～5天口服60 mg/m2醋酸泼尼松片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123)，1个疗程为3周，共治疗2个疗程。

1.3观察指标 抽取对照组和肿瘤组化疗前、化疗空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心15 min后取上清液，其中PDGF-BB、sCD40L采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测(试剂盒来自于奥地利Bender公司)，LDH采用速率法(试剂盒来自于上海私信生物科技有限公司)，所有操作均按照试剂盒说明书进行。收集患者临床资料，包括性别、年龄、临床分期、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、是否累及骨髓、是否存在全身症状(是否存在发热、盗汗、体质量减轻等全身症状)、国际预后指数(IPI)评分(低危或中高危)、肿瘤细胞来源(是否来自于生发中心)、化疗前后血清PDGF-BB、LDH、sCD40L水平是否发生变化等，分析影响患者3年内无病死亡的相关因素。其中ECOC评分主要评价患者体能状态，包括日常行走、生活自理、工作、起床活动能力分别记0～5分，分数越高患者活动能力越差[9]。IPI评分包括患者年龄、身体状态、临床分期、是否界外侵犯和乳酸水平5个方面计分，其中3分及以上为中高危，3分以下为低危[10]。

2 结 果

2.1对照组和肿瘤组血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比较 化疗前肿瘤组血清PDGF-BB、LDH水平高于对照组，sCD40L低于对照组，化疗后肿瘤组sCD40L水平较化疗前升高，但仍低于对照组，PDGF-BB、LDH水平较化疗前降低，但仍高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比较

2.2不同化疗疗效患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比较 化疗后CR+PR患者血清PDGF-BB、LDH水平低于NC+PD患者，sCD40L高于NC+PD患者，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同化疗疗效患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比较

2.3影响DLBCL患者预后不良的单因素分析 单因素分析显示，临床分期、ECOG评分、骨髓累及、IPI评分、是否存在全身症状、PDGF-BB变化、LDH变化、sCD40L变化是影响DLBCL患者预后不良的相关因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响DLBCL患者预后不良的单因素分析[n(%)]

2.4影响DLBCL患者预后不良的多因素分析 Cox多因素分析显示，临床分期、IPI评分、PDGF-BB变化、LDH变化、sCD40L变化对DLBCL患者预后有显著影响，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 影响DLBCL患者预后不良的多因素分析

3 讨 论

DLBCL是成年人高发的恶性淋巴瘤亚型，临床表现主要为进行性淋巴结和发热、盗汗、无痛淋巴结肿大等，无明显特异度[11]。DLBCL具有高度异质性，不同亚型生物学特征、临床表现等各不相同，实验室检查结果通常缺乏特异度，主要反映为CRP升高及WBC、PLT计数减少等[12]，因此寻找更为简单有效的诊断方法尤为重要。

肿瘤生长与新生血管形成密切相关，PDGF-BB是一种能有效诱导新生血管系统形成的生长因子，可为肿瘤发展提供营养和基础条件。在DLBCL的发病和病情进展的过程中，血清PDGF-BB呈过表达状态，目前已有研究将血清PDGF-BB水平作为诊断DLBCL的参考指标之一[13]。CD40L能通过诱导CD40+肿瘤细胞表面Fas水平提高从而抑制肿瘤细胞增殖。有学者采用CD40L出口慢性淋巴白血病细胞发现，其对化疗药物的灵敏度明显升高；还有研究发现CD40L能下调肿瘤细胞中凋亡蛋白Bcl-2水平从而促进肿瘤细胞凋亡，因此CD40L能在促凋亡和细胞毒性两方面起到抗肿瘤作用[14-15]。sCD40L是保留CD40L生物学功能的可溶性同型三聚体，其在血清中表达水平升高提示 CD40L活性升高和抗肿瘤作用的加强。LDH是临床常见的肿瘤细胞代谢能力标志物，多项研究发现，肿瘤细胞糖酵解强度明显高于正常组织细胞，且糖酵解过程中可改变多种酶活性，LDH为糖酵解途径中重要参与酶；在恶性增殖的肿瘤细胞中代谢速率明显加快，同时细胞膜通透性增加，大量酶类释放到血液中，破坏血液循环中酶类的正常循环，此时可在血清中检测到大量癌症相关酶类的水平升高[16]。而有研究认为[17]，sCD40L可通过促肿瘤细胞凋亡从而抑制PDGF-BB的表达，同时减少LDH释放进入血液，因此三者之间可能存在一定相关性，但具体情况有待进一步研究和论证。本次研究中化疗前肿瘤组血清PDGF-BB、LDH水平高于对照组，sCD40L低于对照组，化疗后肿瘤组sCD40L水平较化疗前升高，但仍低于对照组，PDGF-BB、LDH水平较化疗前降低，但仍高于对照组，提示PDGF-BB、LDH在DLBCL患者中呈高表达，sCD40L呈低表达，与相关研究一致。

此外，DLBCL化疗效果也是临床关注的重点。化疗后各血清指标水平虽出现一定程度改善，但仍与正常状况差距较大。而本次研究还发现，化疗后CR+PR患者血清PDGF-BB、LDH水平低于NC+PD患者，sCD40L高于NC+PD患者，提示化疗有效患者相对于无效患者，血清PDGF-BB、LDH水平偏低，sCD40L偏高，说明血清PDGF-BB、LDH、sCD40L水平可有效评价DLBCL化疗疗效。CHOP一直是淋巴瘤化疗的标准一线化疗方案，近年来随着其剂量密度、剂量强度化疗和单克隆抗体等应用临床，患者生存率得到一定改善[18]。但不同患者接受CHOP化疗方案后预后差异仍然较大，其中影响因素较多。Cox多因素分析显示，临床分期、IPI评分、化疗前后PDGF-BB、LDH及sCD40L变化是影响DLBCL患者3年内无病死亡的独立危险因素。临床分期和IPI评分均为影响DLBCL患者独立预后因素，而化疗前后PDGF-BB、LDH及sCD40L变化也可对预后产生显著影响。推测原因可能是化疗前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平改变反映的是化疗疗效的不同，而化疗疗效也是公认影响患者预后的重要因素[19]。已有不同研究中分别采用化疗后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平建立ROC曲线诊断DLBCL患者5年生存情况，发现其AUC分别为0.751、0.736、0.728，提示其对DLBCL患者预后预测均具有一定的临床应用价值[20]。而本次采用的化疗前后血清指标变化来预测预后，相关研究较少，具体情况有待进一步研究和论证。

综上所述，DLBCL患者化疗前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平有不同程度变化，且其表达改变是影响预后不良的独立危险因素。