难治性眼眶炎性假瘤放射治疗后的疗效评估

王丽 韩宜男 王胜资

(1. 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科 上海 200031；2.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031)

眼眶炎性假瘤(orbital pseudotumor，OP)是一 种眼眶较常见的炎性疾病，占所有眼眶肿块的8%~ 10%[1]。中青年多见，男女发病比例相当，常见的临床表现为疼痛、眶周肿胀、突眼、视力下降等。其对组织结构有局部破坏性和侵袭性，因此需与恶性肿瘤相鉴别[2]。诊断时常需结合病史、体征、临床表现、影像学特征及对糖皮质激素(简称激素)治疗的反应等，与恶性肿瘤、甲状腺眼病等更常见的眼眶疾病相鉴别，部分病灶还需穿刺活检，通过病理检验确诊[3-4]。OP作为一种良性疾病，虽然对患者生命没有威胁，但却严重影响患者的生活质量(剧烈疼痛、肿胀、视力下降甚至失明)。主要治疗手段包括使用激素和免疫抑制剂，放射治疗(简称放疗)及手术切除[5-7]。其中激素为一线治疗手段，具有抗炎及免疫抑制双重作用，有效率为30%~80%，但复发率达33%~58%[8-10]。放疗适用于激素治疗后复发、无效和有激素使用禁忌证者。低剂量放疗可有效缩小良性肿块范围并缓解症状，有效率达50%~85%[11-13]。我科对30例难治性OP患者进行放疗，取得良好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料 2000年1月~2018年10月在我院放疗科治疗的30例难治性OP患者。所有患者均首诊于我院经验丰富的眼科专家，行眼眶增强CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)扫描，根据临床表现、体征、影像学特点、病理活检结果及对激素治疗有效，经我院眼科专家确诊为OP。其中26例给予激素治疗后症状明显好转，甚至完全缓解，但减量或停用激素后反复复发；4例为给予激素治疗症状完全缓解，但激素不耐受：1例严重骨质疏松、1例胃穿孔、1例骨坏死、1例糖尿病。因此，我院眼科专家建议患者转诊于我科施行放疗。其中男性11例(37%)、女性19例(63%)；年龄为28~80岁(中位年龄45岁)；单眼病灶24例(80%)、双眼病灶6例(20%)；10例患者有眼眶外侵犯(33%)，其中海绵窦及鼻窦侵犯最常见；治疗前病程为1个月~ 3年(表1)。主要临床表现为突眼(23/30,76.7%)、疼痛(21/30,70%)、眶周肿胀(13/30,43.3%)、视力下降(13/30,43.3%)、眼球活动受限(13/30,43.3%)、上睑下垂(7/30,23.3%)及复视(6/31,20%)。

表1 患者临床特征

1.2 放疗 在放疗开始前，详细评估并记录患者症状、体征及激素用量。所有患者采用三维适形放疗(three dimentional conformal radiation therapy，3D-CRT )或调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。总剂量为20~36 Gy(中位剂量为26 Gy)，分次剂量为1.8~2.0 Gy(5 d/周)，其中总剂量为20~30 Gy的为26例，30~36 Gy的为4例。患者每周复查1次，记录急性副反应。放疗结束后3个月根据患者症状缓解程度和剂量减量情况评估疗效。图1为1例患者的放疗计划图。

图1 1例OP患者IMRT计划图 这些图描绘了CT轴位图像上的等剂量分布(A)，矢状面图像(B)、冠状面图像(C)以及处方等剂量体积和危及器官的三维重建图像(D)。

1.3 随访 OP为良性疾病，患者放疗结束后第1年每3个月复查1次，第2年开始每6个月复查1次。最后的随访日期为2019年3月。放疗结束后按期于眼科医师及放疗科医师处复查，由眼科医师及放疗科医师共同评估其放疗后恢复情况及副反应。中位随访时间为41个月(5~221个月)。完全缓解定义为眼部症状完全缓解且激素减量或停用；部分缓解定义为眼部症状缓解50%以上且激素剂量没有增加；疾病稳定定义为症状无缓解、无加重且激素剂量没有增加；疾病进展定义为症状加重或虽症状稳定但激素剂量增加[12]。

1.4 统计学处理 数据处理采用SPSS 16.0统计学软件。χ2检验和Fishers精确t检验用于分析变量之间的关系和评价预后因素。Kaplan-Meier分析用于计算局部控制率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果 放疗的有效率为90%(27/30)。其中完全缓解率为63.3%(19/30)，部分缓解率为26.7%(8/30)，疾病稳定率为10%(3/30)，没有患者发生疾病进展。图2为1例完全缓解患者和1例部分缓解患者放疗前后的MRI增强对比影像图。单因素分析结果表明患者年龄与放疗后完全缓解率有显著相关性，> 45岁患者有更高的完全缓解率(表2)。放疗后有11例患者(36.7%)出现复发，复发时间为1~99个月(中位时间9个月)，其中6例为放射野内复发，4例为放射野外复发，1例出现放射野内、外复发。单因素分析潜在预后相关因素表明放疗后是否达到完全缓解与疾病复发显著相关(P=0.047)：放疗后达到完全缓解的患者复发率显著降低(表3)。放疗后达到完全缓解的患者有更好的局部控制率(80%vs.36%，P=0.001，图3)。

图3 OP患者放疗后是否完全缓解与局部控制率的关系

表2 放疗后3个月完全缓解的单因素分析

表 3 放疗后复发的单因素分析

图2 1例CR患者和1例部分缓解患者的放疗前后MRI增强对比 A~B为完全缓解患者，A.放疗前，横断位T1增强序列上显示患者眼内直肌增粗(红色箭头)；B.给予放疗总剂量24 Gy后，肌肉肿胀明显减少，患者症状完全缓解。C~D为部分缓解患者，C.放疗前，T1增强序列提示病灶位于双侧眶上裂、前床突、左眼视神经；D.给予放疗总剂量26 Gy后，病变范围和程度明显减少，患者症状部分缓解，病情稳定。

2.2 放疗并发症 最常见的放疗后急性副反应为Ⅰ~Ⅱ°结膜炎13例(43.3%)和眶周水肿11例(36.7%)。晚期副反应包括轻度干眼症4例(13.3%)、白内障2例(6.7%)和眼部异物感1例(3.3%)，其中2例患者出现白内障的时间分别为放疗结束后24个月及29个月，均由眼科医师确诊。没有患者继发眼部恶性肿瘤或死于OP，无治疗相关并发症。

3 讨论

OP是一种良性非传染性炎性疾病，病因和发病机制未明，一般认为其发生与感染、免疫功能异常有关。口服激素为其首选治疗手段，有效率为30%~80%[1]。但长期口服大剂量激素会引起一系列常见并发症，如感染、股骨头坏死、胃穿孔、白内障及心血管风险且激素治疗后易复发[14]。对于激素治疗后复发或激素不耐受的OP患者可以实施放疗。放疗可以在短期内有效缓解症状，但缺乏大样本、长期的预后分析。我们回顾分析了在我科施行放疗的30例难治性OP患者临床特点、疗效、放疗相关副反应及预后相关因素，其临床表现与病变部位相关。我们的研究显示疼痛和突眼为最常见的临床表现，这与文献[12,15]报道相符。作为一种良性疾病，提高患者生活质量尤为重要。虽然OP大多不会威胁生命，但剧烈疼痛和失明会严重影响患者生活质量，因此，积极、有效的治疗非常重要。

患者病变常局限在眼眶，但眼眶外侵犯也时有发生。在我们的研究中，10例患者有眶外侵犯，海绵窦和鼻窦为最常见的眶外侵犯部位。眶外侵犯更具侵袭性和破坏性。由于眶外侵犯较为少见，尚无标准治疗方案。部分临床医师建议局部手术加激素治疗或对不可切除病灶施行放疗是最佳治疗方法[16]。Sakano等[17]报道利妥昔单抗联合激素治疗或外科手术能使颞骨受侵的患者获益。我们的研究表明放疗后眶外侵犯的患者症状缓解率为100%(10/10)，完全缓解率为60%(6/10)。放疗可以有效缓解眼眶外侵犯患者的症状。眶外侵犯病灶会增加治疗难度，因此包括手术、放疗、免疫抑制剂在内的综合治疗也能够使患者获益。 有文献[11-13]报道，OP的放疗反应率为50%~ 85%。我们的研究表明放疗有较好的临床反应率。90%患者的疼痛、眶周肿胀、突眼和视力下降等症状显著缓解，这与文献报道结果一致。我们进一步研究了与放疗后完全缓解率相关的潜在预后因素。单因素分析结果表明年龄与完全缓解率显著相关(P=0.023)：年龄较大(>45岁)患者有更高的完全缓解率。是否眶外侵犯、病灶位置和是否吸烟与放疗后完全缓解率无显著相关性(P>0.05)。Hsuan等[18]报道治疗前病程越短，患者放疗后的完全缓解率越高；但另一项研究[12]表明患者治疗前病程在6~12个月有更高的完全缓解率。我们的研究表明中位病程为16个月，病程≤6个月、>6~12个月、>12~24个月及>24个月的患者完全缓解率分别为40%、57%、86%和83%。与已有文献报道结果不同，我们的结果表明病程与完全缓解率无显著相关性(P=0.215)。

放疗主要应用于激素减量或停用后复发或激素不耐受的患者。放疗的基本原理是杀死过度增殖的炎性细胞或成纤维细胞。但作为一种良性疾病，放疗的总剂量仍有争议。Bessant等[19]报道对于难治性OP给予患者20 Gy的放疗总剂量效果不佳。而Lee等[11]报道的另一项研究表明给予20 Gy放疗总剂量能使患者显著获益。我们的研究表明，放疗总剂量>20~30 Gy和>30 Gy的完全缓解率分别为60%和75%，差异无统计学意义。此外，>30 Gy的放疗剂量主要用于眶外侵犯、病灶范围较为广泛的患者，但较高的放疗剂量可能会增加放疗副反应，因此20~30 Gy仍是较为有效、合适的放疗剂量。对于有眶外侵犯的患者可以适当提高放疗剂量。本研究中有4例患者给予了>30 Gy的总放疗剂量(其中3例为病理明确诊断)，分别为30.6、30.6、32、36 Gy。该4例均为有眶外广泛病变的患者，其中总剂量为36 Gy的患者病变涉及左侧眼眶、眶尖、翼腭窝，左侧鼻腔，左侧上颌窦，病变范围广泛、临床症状明显(左眼视物模糊，剧烈疼痛)且术后病理明确，因此给予了一个相对较高的剂量，该患者经过放疗后症状完全缓解。当然放射线在杀死过度增殖炎性细胞的同时，不可避免会对正常眼部组织有所损伤。人眼组织对放射线的耐受剂量以TD5/5(5年出现5例并发症的放疗剂量)和TD50/5(5年出现50例并发症的放疗剂量)表示，角膜的TD5/5为50 Gy，TD50/5为60 Gy；晶状体的TD5/5为5 Gy，TD50/5为12 Gy。放疗技术方面，早期我们采用3D-CRT，随着IMRT技术的广泛开展，使放疗精度进一步提高，靶区剂量提高，避免角膜、晶状体等周围正常组织结构高剂量照射。最常见的急、慢性副反应为轻度结膜炎(43%)和因泪腺受照射引起分泌功能减退的干眼症(13%)，因此低剂量高精准的IMRT是安全、可靠的。

虽然放疗可以显著缓解难治性OP患者的临床症状，但仍有部分患者在治疗结束时达到完全缓解或部分缓解，却在定期随访期间再次出现疼痛、眶周肿胀、突眼、视力下降等症状，经过影像学检查(MRI/CT)确定为疾病复发，因此长期随访很有必要。本研究显示放疗后复发率为37%，其中7例发生在放疗后9个月内，表明治疗后复发容易发生在较短时间内。Braich等[20]报道发病年龄是放疗后复发的潜在预后因素，年轻的患者更易发生多病灶复发。本研究显示>45岁与≤45岁患者的复发率差异无统计学意义，可能与样本量太小有关。在OP患者中，年龄与预后成正相关的原因不明，值得今后深入研究。此外，放疗后达到完全缓解的患者与未达完全缓解的患者相比有更好的局部控制率，对于放疗后未达完全缓解的患者应密切随访并考虑结合手术、免疫抑制剂等综合治疗。疗效的影响因素是多方面的，不同的病理类型也有可能会影响OP患者的放疗效果，但我们的多数病例(22/30,73%)因病灶位置手术活检难度大、风险高，未行病理活检(所有病例均先由眼科医师临床诊断为OP)，无法分析不同病理类型同疗效的关系。在今后的研究中，我们将增加病例数，进行相关方向的研究分析。

综上所述，放疗能够减少患者对于激素的依赖，使53.3%(17/30)患者完全停用激素，且副反应较小，是一个有效缓解OP症状的治疗手段，但仍需要大样本、长期的研究观察。