RDW TGF-β1 FIB与创伤性脑损伤后脑积水患者术后神经功能缺损的关系及预测预后的ROC分析

张爱军 鲁友明 陈 鑫 袁 磊 邹冬冬

上海市第六人民医院，上海 200233

脑积水是创伤性脑损伤常见的一种继发性损害，以脑脊液吸收障碍、循环受阻、脑室扩张、蛛网膜下腔扩张等为主要病理表现，可引起头痛、共济失调、进行性自主语言及躯体活动减少、脑萎缩等，影响患者神经功能，导致患者残疾，甚至植物生存、死亡［1］。脑室-腹腔分流术是在颅骨钻孔，然后将专用脑室引流管通过颅骨钻孔置入脑室，放置于皮下，是治疗创伤性脑损伤后脑积水的一种策略，通过可调控的分流管调控引流量，将脑室内过多的脑脊液分流至腹腔腹膜部位而被吸收，有助于保护神经功能，改善患者预后。但临床发现，即使是临床资料相似患者，接受脑室-腹腔分流术后，分流效果、神经功能缺损改善及预后情况不尽相同，提示其他因素参与了病情进展。因此，对此进行深入研究，早期预测患者预后意义重大［2-3］。

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是反映红细胞大小的参数，高水平RDW是急性脑卒中患者功能预后不良的独立危险因素，且RDW水平较高患者，不良预后风险较高，可能与神经系统疾病患者预后有关［4］。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）具有调节细胞生长、分化、凋亡作用，是转化生长因子β超家族的多肽成员，在严重创伤性脑损伤患者中水平明显升高，可影响患者预后效果［5］。纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）参与机体凝血和止血过程，由凝血过程中凝血酶切除血纤蛋白原中的血纤肽A和B而形成，FIB高水平时，机体趋于高凝状态。吴婵姬等［6］报道，FIB与脑梗死与脑出血发生有关，并能进一步影响患者预后。而RDW、TGF-β1、FIB是否与创伤性脑损伤后脑积水患者脑室-腹腔分流术后神经功能缺损、预后有关目前尚不明确。本研究通过动态观察脑室-腹腔分流术后不同预后患者RDW、TGF-β1、FIB水平，分析各指标与神经功能缺损、预后的关系，并阐明不同时间点各指标对预后的预测价值，以期为临床评估患者神经功能、预后预测等提供参考。

1 对象和方法

1.1研究对象选取2016-10—2020-06上海市第六人民医院收治的108例创伤性脑损伤后脑积水患者为研究对象。（1）纳入标准：①符合创伤性脑损伤后脑积水诊断标准［7］；②拟行脑室-腹腔分流术者。（2）排除标准：①受伤前有神经系统疾病史者；②血液系统疾病者；③既往有肢体功能障碍者；④合并急性感染类疾病者。本研究获得医院伦理委员会审核通过，患者家属充分知情，自愿签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1 脑室-腹腔分流术：手术指征［7］：（1）脑脊液释放试验，释放30～50 mL脑脊液，患者临床症状体征缓解；（2）患者脑室进行性扩大，并同步出现意识改变、尿失禁、癫痫、肌张力障碍等；（3）脑脊液释放试验阴性，影像学检查提示脑室进行性扩大，家属治疗愿望积极。纳入患者至少符合以上之一，均行脑室-腹腔分流术。全麻，应用可调压的脑室-腹腔分流管，自三角部或侧脑室额角穿刺，连接调节阀门和分流管，经皮下隧道引流至腹腔肝脏膈面，术后参考患者临床表现和脑室变化调节分流阀压力。

1.2.2 神经功能缺损、预后评估：采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［8］评估患者神经功能缺损情况，根据3个月内格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）评分［9］评估预后，1～3分为预后不良，4～5分为预后良好。

1.2.3 检测指标：于术前、术后1周、术后2周分别采集外周静脉血5 mL，应用全自动生化分析仪（日本Sysmex公司XE-5000）检测RDW水平，应用免疫比浊法检测FIB水平，试剂盒购于北京世纪沃德公司；在以上各时间点留取引流出的脑脊液标本5 mL，1 000 r/min离心10 min后取上清，应用酶联免疫吸附法检测TGF-β1水平。

1.3观察指标（1）统计手术及随访情况。（2）比较2组年龄、性别、体重指数、确诊脑积水至分流术时间、血脂异常、糖尿病、心脏病、高血压、饮酒史、吸烟史、受伤原因、脑积水严重程度、术后并发症、分流术后颅骨修补情况。（3）比较2组RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS评分。（4）分析RDW、TGF-β1、FIB与NIHSS评分的关系。（5）分析预后的相关影响因素。（6）分析RDW、TGF-β1、FIB预测的预后价值。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0处理数据，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料用率（%）表示，应用χ2检验，采用Pearson分析RDW、TGF-β1、FIB与NIHSS评分的关系，采用多因素Logistic回归方程分析预后的相关影响因素，采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）及ROC下面积（area under the curve，AUC）分析各指标预测预后的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术及随访情况108例创伤性脑损伤后脑积水患者均成功实施脑室-腹腔分流术，其中4例（3.70%）术后1周内出现并发症，包含1例（0.93%）分流管感染，3例（2.78%）分流管堵塞，予以再次分流。随访3个月，1例家属强烈要求放弃治疗失访，107例获访患者中，GOS评分1分3例，2分6例，3分28例，4分45例，5分25例。

2.2 2组基线资料比较2组年龄、性别、体重指数、确诊脑积水至分流术时间、血脂异常、糖尿病、心脏病、高血压、饮酒史、吸烟史、受伤原因、术后并发症、分流术后颅骨修补情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不良组与良好组脑积水严重程度分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.3 2组RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS评分比较良好组术后1周、术后2周RDW、TGF-β1、NIHSS评分低于术前（P＜0.05）；良好组术后1周、术后2周FIB与术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不良组术后1周、术后2周RDW、NIHSS评分与术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不良组术后1周、术后2周TGF-β1高于术前（P＜0.05）。2组术前RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不良组术后1周、术后2周RDW、TGF-β1、?FIB、NIHSS评分高于良好组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS评分比较（±s）Table 2 Comparison of RDW，TGF-β1，FIB and NIHSS scores between the two groups（±s）

表2 2组RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS评分比较（±s）Table 2 Comparison of RDW，TGF-β1，FIB and NIHSS scores between the two groups（±s）

注：与本组术前比较，a P＜0.05

术后2周12.48±1.52 15.90±3.14a 7.602＜0.001 1864.72±725.54a 2804.66±791.36a 6.176＜0.001 3.28±0.47 4.34±0.60a 10.063＜0.001 6.03±1.87a 12.15±3.27 12.329＜0.001指标RDW/%组别良好组不良组t值P值良好组不良组t值P值良好组不良组t值P值良好组不良组t值P值n 70 37 TGF-β1（pg/mL）70 37 FIB（g/L）70 37 NIHSS评分（分）70 37术前16.28±2.89 15.79±3.03 0.820 0.414 2718.48±803.52 2698.05±789.67 0.126 0.900 3.25±0.51 3.36±0.49 1.075 0.285 11.98±3.25 13.05±3.17 1.634 0.105术后1周13.67±2.14 15.82±2.95a 4.321＜0.001 2204.19±692.37a 2735.24±815.60a 3.545 0.001 3.30±0.62 3.89±0.53a 4.914＜0.001 8.52±2.14a 12.87±3.40 8.105＜0.001

2.4 RDW、TGF-β1、FIB与NIHSS评分的关系以2组各指标作为源数据，应用Pearson进行相关性分析，结果显示，术后1周RDW、TGF-β1、FIB与术后1周NIHSS评分呈正相关，术后2周RDW、TGF-β1、FIB与术后2周NIHSS评分呈正相关（P＜0.05）。见表3。

表3 RDW、TGF-β1、FIB与NIHSS评分关系Table 3 Relationship between RDW，TGF-β1，FIB and NIHSS score

2.5 预后影响因素Logistic回归方程分析以预后情况作为因变量，RDW、TGF-β1、FIB为自变量，应用多因素Logistic回归方程分析，结果显示，将脑积水严重程度、NIHSS评分控制后，术后1周、术后2周RDW、TGF-β1、FIB仍与患者预后相关（P＜0.05）。见表4～5。

表4 Logistic回归方程分析赋值Table 4 Logistic regression equation analysis and assignment

2.6 RDW、TGF-β1、FIB预测预后的ROC以不良组为阳性样本，以良好组为阴性样本，绘制各指标预测预后的ROC，结果显示，术后1周RDW、TGF-β1、FIB预测预后的AUC为0.736、0.715、0.782（P＜0.05），术后2周RDW、TGF-β1、FIB预测预后的AUC为0.821、0.792、0.819（P＜0.05）；应用Logistic二元拟合回归分析各指标联合的ROC，结果显示，术后1周、术后2周各指标联合预测预后的AUC依次为0.897、0.942（P＜0.05）。见图1～2、表6。

表6 ROC分析结果Table 6 ROC analysis results

图1 术后1周各指标预测预后的ROCFigure 1 The ROC of each index predicting the prognosis 1 week after the operation

3 讨论

创伤性脑损伤后脑积水以脑室扩张、脑脊液吸收障碍、脑脊液通路阻塞等主要特点，采用脑室-腹腔分流术后，以上特征能获得不同程度缓解，从而改善神经功能缺损情况和预后。RDW可反映外周血红细胞体积的异质性，若红细胞体积大小均匀一致，则RDW水平在参考范围内，若红细胞体积大小不一致，差异较大，则RDW高于参考值［10-11］。既往研究［12-13］证实，RDW在脓毒症、肺炎中与不良结果有关，但在创伤性脑损伤后脑积水脑室-腹腔分流术患者中报道鲜见。本研究发现，预后不良患者术后1周、术后2周RDW高于预后良好患者，与NIHSS评分呈正相关，且将脑积水严重程度控制后，RDW仍是预后的相关影响因素，证实RDW在神经功能缺损、预后中扮演重要角色。高水平RDW提示机体外周血中未成熟的网织红细胞量增加，由于较差的变形性，可加速血小板聚集，呈现出较强的促栓能力［14］，使脑血流量减少，造成脑部缺氧缺血性损伤。高水平RDW表明机体处于炎症状态［15］，当炎症介质达一定水平时，可对神经细胞造成炎性损伤，并会破坏内皮细胞和血脑屏障，诱发神经细胞凋亡，引起继发性脑损伤。因此，检测RDW能预测创伤性脑损伤后脑积水行脑

室-腹腔分流术患者的预后情况，当患者术后RDW水平较高时，应加强对患者病情的综合监测和干预，警惕并预防不良预后的发生。

表5 预后影响因素的Logistic回归方程分析Table 5 Logistic regression equation analysis of prognostic factors

图2 术后2周各指标预测预后的ROCFigure 2 The ROC of each index predicting the prognosis 2 weeks after the operation

TGF-β1可调节机体炎症反应，参与组织损伤后修复过程，生理状态下几乎不表达或仅少量表达［16-19］。脑室-腹腔分流术后脑脊液TGF-β1水平较高患者预后较TGF-β1低水平者差。本研究通过动态监测发现，术后1周、术后2周TGF-β1与均NIHSS评分呈正相关，是预后的相关影响因素。脑积水发生后，介导脑部炎症反应，刺激TGF-β1的合成与分泌，一方面，TGF-β1对炎症因子具有趋化作用，可加重脑部炎症反应损伤；另一方面，TGF-β1可刺激细胞外基质表达，并沉积于脑脊液循环通路，通过抑制金属基质蛋白酶途径，阻碍细胞外基质的降解，使胶原纤维大量沉积，从而加重脑积水病情［20］。后续的ROC分析显示，TGF-β1预测预后的价值随着时间推移呈递增趋势，至术后2周时，TGF-β1预测预后的AUC达0.792，呈现一定的应用价值。

FIB是纤维蛋白的前体，主要在肝脏合成，具有凝血功能［21-23］。本研究显示，预后不良患者术后1周、术后2周FIB高于预后良好患者，佐证了FIB在不良预后中所起的作用，且各时间点FIB与对应时间点NIHSS评分呈正相关，将脑积水严重程度、NIHSS评分控制后，术后1周、术后2周FIB仍与患者预后相关，说明FIB水平越高，患者神经功能缺损越严重，预后越差。近年来关于FIB影响脑梗死患者预后的报道较多，但在创伤性脑损伤后脑积水中研究较少，故尚未阐明其详细机制。根据长期临床工作经验推测，发生创伤性脑损伤的脑积水患者，常受伤严重，凝血功能活跃，引起FIB升高，而患者血脑屏障被破坏，FIB的升高加重脑脊液循环的阻塞，所以可对患者预后造成不良影响，但受限于这一观点的新颖性，以上推测仍需后续研究的进一步论证。本研究还发现，术后1周FIB预测不良预后的AUC为0.782，术后2周FIB预测不良预后的AUC为0.819，术后2周的预测价值更高，当FIB＞4.06 g/L时，预测不良预后的敏感度为62.16%，特异度为92.86%，能为临床决策、干预提供客观、量化的参考信息。另各时间点3个指标联合预测预后的AUC较单一指标高，故建议条件允许时，可同时检测RDW、TGF-β1、FIB，以进一步提高预测的可靠性。

RDW、TGF-β1、FIB与创伤性脑损伤后脑积水行脑室-腹腔分流术患者的神经功能缺损程度和预后有关，动态监测其水平变化可预测患者预后，为临床提供有价值的参考信息。