老年2型糖尿病患者缺血性脑白质病变严重程度的危险因素分析

薛 慧 彭小妍 程 程 李 俊 韩远远

南京医科大学附属宿迁第一人民医院，江苏 宿迁 223800

脑小血管疾病是多种病因影响颅内小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉、微静脉所致的临床、影像、病理的综合性改变。磁共振可呈现典型表现包括腔隙性梗死、新发皮质下小梗死、脑白质病变、扩大的血管周围间隙、微出血和脑萎缩［1］。随着影像学的发展，缺血性脑白质病变（white matter ischemic lesions，WMIL）的发现率不断提高，其可导致不同程度的认知障碍、躯体感觉异常、生活能力改变、抑郁、步态紊乱、尿失禁等，并可增加痴呆、卒中致残率和死亡风险［2］。WMIL的发病机制尚不明确，可能与年龄增长、血压升高、糖尿病、血脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症、吸烟等多种可控及不可控因素共同作用导致动脉血管粥样硬化、闭塞致脑内血流调节失衡，局部或全脑血流减少造成缺血相关。研究示WMIL区域脑血流灌注明显降低，且与WMIL严重程度密切相关［3］。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）作为一种慢性代谢疾病，是当前威胁全球人类健康的严重慢性非传染性疾病之一，依据国际糖尿病联盟（IDF）估计，全球20～79岁糖尿病患者可达4.25亿，预计至2045年将升至6.29亿［4］。中国DM患者人数已达1.144亿，高居全球首位［5］，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占DM总人群95%以上，患病率高，起病隐匿，早期症状不显著，远期常可累及大血管、微血管、神经等，致多种并发症形成，是患者生活质量下降的最主要因素之一，其可增加心脑血管疾病的发生风险，同时也可导致认知功能障碍等［6］，脑内血管是糖尿病最常累及的靶器官之一，对中枢神经系统产生广泛影响。文献报道WMIL患病率和严重程度依据年龄而增长［7-8］，而目前数据显示，60岁以上人群中，T2DM的患病率为20.2%［9］。研究表明，糖尿病与脑小血管病相关联，高龄糖代谢异常的患者脑血管疾病患病率明显升高，而白质和灰质体积减低［8］，其可能原因是血管内皮细胞在长期慢性高糖毒性作用下功能失调，影响小动脉舒缩功能，致血管持续性收缩，而脑深部或脑室周围白质对缺血缺氧敏感性高，从而对WMIL的发生发展起促进作用［7］。目前关于2型糖尿病对脑白质病变及其严重程度的影响，脑白质病变严重程度与认知功能损害的相关性研究甚少。因此，本研究主要探讨老年2型糖尿病患者WMIL严重程度的危险因素及WMIL严重程度与认知功能损害的相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象收集2018-01—2020-03在宿迁市第一人民医院内分泌科和神经内科住院治疗的明确诊断为2型糖尿病患者330例。纳入标准：（1）符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断分型或正在服用降血糖药物血糖控制良好者；（2）年龄：≥65岁；（3）所有入组患者完善肝肾功能、血脂、血糖、HbA1c、血同型半胱氨酸、头颅MRI等相关实验室检查；（4）距最近一次症状性脑卒中史≥3个月；（5）未服用影响认知功能的药物；（6）同意参加本调查并签署知情同意书。排除标准：（1）帕金森病、阿尔茨海默病等其他原因导致的认知功能损害者；（2）既往有精神疾病、脑肿瘤、外伤、症状性脑卒中史、动静脉畸形、动脉瘤等，近3月内有重大器官手术史者；（3）肝肾功能不全、免疫性及其他血液系统等疾病患者；（4）影响认知功能的其他严重躯体疾病患者；（5）非血管因素导致的脑白质病变患者。剔除随访脱落或中途退出的病例。

1.2研究方法

1.2.1 基础病史资料收集：符合纳入标准的老年2型糖尿病患者资料，包括性别、年龄、吸烟史、受教育年限、BMI等个人基本信息；糖尿病病程及血糖、血脂、肝肾功能、HbA1c、血同型半胱氨酸、头颅MRI等实验室相关资料；既往病史，如高血压史、卒中史、冠心病史等。

1.2.2 脑白质病变严重程度：根据患者头颅MRI影像，采用Fazekas评分量表［4］，由2名神经内科专科医师独立进行评分。以脑室旁和深部白质病变分别进行评分，两部位分数叠加计算总分。0分影像学表现：头颅核磁T2或T2 FLAIR像显示侧脑室周围及深部白质无或仅一点高信号。1分影像学表现：侧脑室为前后角高信号成帽状或铅笔线样；脑深部白质为高信号病灶成点状分布。2分影像学表现：侧脑室：周围高信号连接成圆环状；脑深部白质：点状高信号开始融合。3分影像学表现：侧脑室：周围高信号不规则状，并逐步延伸入脑深部白质；脑深部白质：高信号大片状融合。总分0分为2型糖尿病无WMIL组，1～2分为2型糖尿病WMIL轻度组，3～4分为2型糖尿病WMIL中度组，5～6分为2型糖尿病WMIL重度组，比较4组各项指标。

1.2.3 各组患者认知功能评估：神经心理学测试采用简易精神状态量表（MMSE）和剑桥老年认知量表中文版（CAMCOG-C）评估，CAMCOG-C包括定向力、语言、记忆、注意、执行、思维、计算、知觉8个方面，共107分。

1.3统计学分析数据采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，服从正态分布的计量资料表示为均数±标准差（±s），不服从正态分布以M（Q25，Q75）表示。组间数据比较，方差齐时采用单因素方差分析，方差不齐或偏态时采用非参数秩和检验；无序类别的计数资料采用卡方检验，有序等级分类资料采用秩和检验；相关性分析方法采用Spearman相关性分析；WMIL严重程度采用多元有序多因素Logistic回归模型分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1各组临床资料比较纳入2型糖尿病患者330例，其中男241例，女89例；年龄65～87（71.2±4.7）岁。依据脑白质病变严重程度分组，其中无WMIL组53例，轻度WMIL组98例，中度WMIL组112例，重度WMIL组67例。

老年2型糖尿病患者出现脑白质病变比例83.9%，中重度者占57.6%。无WMIL和轻度组与中重度组相比，年龄、高血压史、卒中史、DM病程差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of each group

2.2生化指标4组生化指标分析显示，空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血同型半胱氨酸（Hcy）差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 各组生化指标比较（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes in different groups（±s）

表2 各组生化指标比较（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes in different groups（±s）

指标FPG（mmol/L）HbA1c/%TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TG（mmol/L）Hcy（μmol/L）无WMIL组（n=53）7.49±1.09 7.04±0.56 4.04±1.08 2.09±0.89 1.09±0.18 1.94±1.25 13.14±2.78轻度组（n=98）8.33±1.39 7.06±0.57 4.84±0.89 2.99±0.67 1.04±0.19 2.08±2.43 14.22±3.56中度组（n=112）8.62±1.36 8.43±0.63 4.79±0.78 2.78±0.87 1.12±0.23 2.11±0.13 15.45±4.72重度组（n=67）9.66±1.45 9.57±1.41 4.92±0.68 2.86±0.74 1.07±0.32 2.01±0.35 16.68±3.89 F值26.84 54.61 0.165 0.781 0.049 0.187 18.56 P值＜0.01＜0.01 0.912 0.453 0.856 0.915＜0.001

2.3WMIL严重程度与相关指标的相关性分析Spearman相关性分析显示，WMIL疾病严重程度与年龄、既往卒中史、DM病程、FPG、HbA1c、Hcy呈正相关，而与性别、BMI无相关。见表3。

表3 WMIL疾病严重程度与指标的Spearman相关性分析Table 3 Spearman correlation analysis of WMIL disease severity and related indicators

2.4WMIL病变严重程度的Logistic回归分析采用有序多元Logistc回归分析模型，分析2型糖尿病患者中WMIL病变严重程度的相关危险因素。在回归分析模型中，自变量参数为患者年龄、性别、DM病程、FPG、HbA1c、卒中史、高血压史等，因变量为WMIL病变严重程度，进一步参数变量赋值分析显示年龄、DM病程、HbA1c、卒中史、高血压是WMIL严重程度的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 WMIL病变严重程度的危险因素的多元Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for the severity of WMIL lesions

2.5各组认知功能评分比较入组患者行MMSE及CAMCOG-C评分，组间比较发现MMSE和CAMCOG-C（包括定向、语言、记忆、注意、执行、计算、思维、知觉）差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 各组认知功能评分比较Table 5 Comparison of cognitive function scores in different groups

进一步Spearman相关性分析显示，WMIL严重程度与MMSE和CAMCOG-C总分呈负相关（r= 0.320，P＜0.001；r= 0.218，P＜0.001），且CAMCOG-C评分子项中定向、语言、记忆、注意、执行、计算、思维、知觉均呈负相关（r= 0.178，P=0.003；r= 0.256，P＜0.001；r= 0.213，P＜0.001；r= 0.199，P＜0.001；r=0.261，P=0.001；r= 0.321，P＜0.001；r= 0.221，P＜0.001；r= 0.214，P=0.002）。

3 讨论

缺血性脑白质病变是脑小血管疾病中最重要的一种重要亚型，是由多种病因引起的脑内白质纤维变性的临床综合征，头颅MRI上T2加权成像和FLAIR序列上可观察到白质异常高信号，在T1加权成像中呈现为等信号或低信号［11］。根据脑白质病变不同部位分为脑室旁白质病变和深部脑白质病变。WMIL确切发病机制尚不明确，可能与血脑屏障功能受损、血管反应性降低、血管周围间隙增大及脑脊液异常滞留致废物堆积、脱髓鞘及轴突损伤、少突胶质细胞数减少从而减弱修复功能等相关，这些病理学改变主要由穿通动脉或髓质末端动脉延伸的毛细血管网长期慢性低灌注造成白质中神经纤维和细胞结构营养缺乏所致［12-13］。患者初期可无明显的功能性改变，但随着病变的进展，认知功能障碍、运动功能受损、抑郁以及卒中风险的发生随之增加，且可加重症状性脑卒中的不良预后［14］。

2型糖尿病是糖尿病的最重要类型，表现为显著的胰岛素抵抗或相对分泌不足合并胰岛素抵抗，主要发生于中老年，是心脑血管疾病最重要的危险因素之一，其引起的慢性并发症最主要是糖尿病血管病变和神经病变，长期高血糖状态可造成血管内皮细胞损伤，导致动脉粥样硬化形成和加剧，且糖代谢异常可引起血黏度增高，组织缺血缺氧，氧自由基产生增多致血管内皮细胞功能不同程度受损，一氧化氮作为内皮依赖性的舒张因子，其释放明显减少，使得内皮舒张功能进一步减弱，致颅内血流减少，加重小血管疾病进展，促进血管性白质病变的形成［15-17］。

本研究显示老年T2DM患者中出现脑白质病变者比例较高，占83.9%，其中高龄合并高血压、脑卒中者更易出现脑白质病变，且以中重度者居多。患者年龄、高血压、卒中史和血同型半胱氨酸等与脑白质病变严重程度呈正相关，即患者年龄越大、合并心脑血管危险因素越多，更易发生脑白质病变。未发现血脂异常与脑白质病变严重程度有明显相关性，不排除可能与多数高龄患者平素服用他汀类药物造成结果偏倚有关。逻辑回归分析显示糖尿病程、糖化血红蛋白为脑白质高信号严重程度的独立危险因素，即患者糖尿病病程越长、血糖控制越差，其未来发生脑白质病变风险越大，且随着时间进程，更易进展为中重度脑白质病变，因此，临床稳步调控血糖可有效延缓脑白质病变的进展。

认知功能损害是多种原因导致的神经功能减退，临床上认知功能障碍患者主要表现为信息处理速度减慢、注意力减退及语言不流利、回忆能力下降等［18］。既往研究显示T2DM是轻度认知功能障碍和痴呆发病的独立危险因素［19-21］。T2DM患者中约65%伴认知功能减低，研究显示T2DM大多伴认知功能障碍，主要表现为学习、记忆能力、执行力受损。目前T2DM伴认知功能障碍发病机制尚不明确，可能与炎症反应［22-24］、神经递质变化［25］、神经营养生长因子［26-31］、糖基化终末产物［32-35］、信号通路［36-38］等多方面作用相关。剑桥老年认知量表包括定向、语言、记忆、注意、执行、思维、计算、知觉8个方面，因此采用剑桥老年认知量表总分评价患者认知功能障碍敏感性较MMSE更高、更客观。

本研究显示，2型糖尿病合并脑白质高信号患者在定向、语言、记忆注意、执行、思维、计算、知觉等方面均有不同程度受损，以中重度脑白质病变组最明显，随着患者脑白质病变损害程度的加重，MMSE和CAMCOG-C评分逐渐减低，呈明显负相关，提示随着脑白质高信号的严重程度增加，患者认知功能损害呈加重趋势。

2型糖尿病患者糖尿病病程和糖化血红蛋白是WMIL发生发展的危险因素。WMIL严重程度与认知功能损害明显相关，提示脑白质病变可作为T2DM患者早期认知功能障碍的神经影像学标记物。因此，积极防治糖尿病，控制血糖水平，维持血糖稳态对于预防脑白质病变具有一定临床意义。然而，因本研究样本量相对较小，仍需扩大样本量及队列前瞻性研究验证。