两种方案治疗哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠表型患者疗效分析

安晓洁 邓赶飞 李春娟 杜凤云 李妍 赵利学 李继萍

1北京市房山区良乡医院教学科研处 102401;2北京市房山区良乡医院呼吸与危重症医学科 102401

COPD是一种以持续存在的呼吸系统症状及气流受限为特征的慢性呼吸系统常见病及多发病。COPD具有高患病率、高致残率、高病死率的特点,是全世界疾病第四大死亡原因,预计到2020年将成为第三大死亡原因[1]。近年来,越来越多的研究发现[2],COPD在临床表现、生理学改变、影像学特征、气道炎症、病程发展及治疗反应等方面存在明显的异质性,这些差异使COPD具有不同的表型。2010年Han等[3]首次提出COPD表型的定义,即是一种或一组疾病的特征,可以描述不同COPD患者间的差异,并与临床预后(症状、急性加重、疗效、疾病进展速度、死亡)相关,同时提出表型是COPD研究的未来方向,根据表型特征进行个性化、针对性的治疗,为临床治疗COPD提供了新的依据和方法。但目前对于COPD表型种类的确定仍未形成共识,且如何根据COPD表型进行针对性的治疗尚未能形成共识[4-5]。

既往研究发现相同严重程度的患者对于同一种治疗方案呈现出不同的治疗反应[6]。慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)根据疾病严重程度选择同一种治疗方案,没有考虑患者的异质性。

2012年西班牙COPD指南(Spanish Guidelines for Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GesEPOC)第一次建立了基于临床表型的药物治疗方案,根据临床表型选择不同的治疗方案,进行个性化的治疗[7]。该指南建议,COPD的治疗类别用表型来指导,治疗强度用严重程度来指导。其中,哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap,ACO)患者:该表型的基本治疗方法是吸入糖皮质激素联合长效支气管舒张剂,不论气流阻塞的严重程度如何。

ACO表型患者疾病进展更快、急性发作更频繁、生活质量更差、医疗费用更高[8-9]。在2012年及更新的2017年GesEPOC中对于ACO表型有详细的治疗方案,但GOLD中仅在D组提到ACO表型的初始治疗。

故本研究拟通过研究2种治疗方案对北京市房山区良乡地区ACO表型患者疗效的影响,为良乡地区ACO表型患者选择更具有针对性的治疗方案提供试验依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性研究。选择2018年8月至2020年11月在北京市房山区良乡医院呼吸与危重症医学科住院部和门诊部收治的ACO表型患者112例,采用随机数字表法将研究对象分为GesEPOC组和GOLD组,治疗过程中共脱落6例,最终纳入106例,其中GesEPOC组56例,GOLD组50例。纳入患者中男89例,女17例,年龄范围为20～81岁,平均年龄(63.36±8.96)岁。2组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P值均＞0.05),见表1。本研究经北京市房山区良乡医院医学伦理委员会批准[京良伦批第(201670)号]。

表1 2组患者一般资料比较[例(%)]

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)2017年GesEPOC指南[10]确诊的ACO表型的患者:COPD患者同时满足目前指南规定的支气管哮喘的诊断标准,或临床症状符合支气管哮喘特征,如支气管舒张试验强阳性[第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)增加＞400 ml且改善率＞15%,和/或外周血嗜酸粒细胞＞300个/mm3],即可诊断为ACO。(2)患者处于稳定期(近1个月无急性发作病史);(3)患者自愿参与研究,签署知情同意书;(4)患者能读写中文,无沟通障碍;(5)患者依从性好。

1.2.2 排除标准 (1)急性加重患者;(2)妊娠、哺乳期妇女;(3)存在治疗药物使用禁忌证患者;(4)第一诊断为支气管扩张、肺结核、肺炎、间质性肺病等呼吸系统疾病者;(5)其他系统的进展性致命性疾病,如心血管、神经、内分泌、血液、消化或恶性肿瘤。

1.2.3 退出标准 当出现下列情况之一者:未依从方案进行治疗;失访;治疗过程中出现急性加重、严重药物不良反应、并发症或合并症需要改变药物治疗方案。

1.3 方法

1.3.1 研究对象的分组 将符合2017年GesEPOC指南中ACO诊断标准的患者作为研究对象,采用随机数字表法将研究对象随机分为GOLD组及GesEPOC组。所有研究对象入选当天完成基线信息采集。

1.3.2 治疗方案 将GOLD组根据COPD评估测试(COPD assessment test,CAT)或改良版英国医学研究委员会呼吸困难量表(modified Medical Research Council,m MRC)及上一年中重度急性加重史分为A组、B组、C组及D组,根据2018年GOLD报告各组治疗方案进行治疗。具体方案为:A组为短效支气管舒张剂。B组为长效β2受体激动剂/长效抗胆碱能药物(long-actingβ2-agonist/long-acting muscarinic antagonist,LABA/LAMA),若持续加重给予LAMA+LABA。C组为LAMA,若持续加重给予LABA+LAMA或LABA+ICS。D组为LABA+LAMA或LABA+吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS),若持续加重给予LABA+LAMA+ICS,若再持续加重,联合罗氟司特(FEV1%pred＜50%或慢性支气管炎病史),大环内脂类抗生素(既往吸烟史);GesEPOC组根据2017年GesEPOC指南ACO表型治疗方案进行治疗。具体方案为:ICS+LABA,病情较重者给予ICS+LABA+LAMA。在治疗6个月时比较2组疗效差异。除药物治疗外,2组同时给予健康教育、吸入药物使用培训等非药物治疗方法。

COPD急性加重分级:轻度,仅需要短效支气管扩张剂治疗;中度,需要短效支气管扩张剂联合抗生素和/或口服糖皮质激素治疗;重度,患者需要住院或者急诊就诊;重度急性加重还可能伴随急性呼吸衰竭。

1.4 观察指标 主要观察指标:距首次急性加重的时间。次要观察指标:(1)中、重度急性加重次数;(2)静态肺功能测量指标:残气量(residual volume,RV)、肺总量(total lung capacity,TLC)、RV/TLC、FVC、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、呼气峰流速(peak expiratory flow,PEF)、20 Hz气道阻力(resistance at 20 Hz,R20)、5 Hz时的呼吸电阻抗(reactance at 5 Hz,X5)、FEV1绝对值提高量、FEV1改善率;(3)症状指标:CAT及m MRC评分。

1.5 统计学分析 采用Graphpad Prism软件统计分析数据,符合正态分布的计量资料采用±s表示,组间比较采用独立样本t检验,计数资料比较采用χ2检验,2组等级资料比较采用秩和检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗6个月后距首次急性加重的时间比较 6个月时GesEPOC组急性发作率为19.6%,GOLD组急性发作率为28.0%,2组距首次急性加重时间比较,差异无统计学意义(P=0.201),见图1。

图1 2组治疗6个月后距首次急性加重的时间比较

2.2 次要结局指标

2.2.1 2组中、重度急性加重次数比较 2组患者治疗6个月后中、重度急性加重次数比较差异无统计学意义(P值均＞0.05)。见表2。

表2 2组患者中、重度急性加重情况比较

2.2.2 2组静态肺功能测量指标比较 2组患者在治疗6个月后,RV、RV/TLC、FVC、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF、X5等指标方面,GesEPOC组改善更好(P值均＜0.01)。2组治疗6个月后R20均有改善,但差异无统计学意义(t=0.508,P＞0.05)。2组在治疗6个月后,FEV1绝对值均升高,组间比较差异无统计学意义(t=0.979,P＞0.05)。2组TLC均未改善且有加重趋势。见表3。

表3 2组静态肺功能测量指标比较(±s)

表3 2组静态肺功能测量指标比较(±s)

注:GesEPOC为西班牙COPD指南;GOLD为慢性阻塞性肺疾病全球倡议;RV为残气量;TLC为肺总量;FEV 1为第1秒用力呼气容积;PEF为呼气峰流速;R20为20 Hz气道阻力;X5为5 Hz时的呼吸电阻抗

组别 例数 RV(L)TLC(L)RV/TLC(%)FVC(L)基线 6个月基线 6个月基线 6个月基线 6个月GesEPOC组 56 3.98±0.98 3.50±0.89 6.15±1.04 6.94±1.34 64.72±8.43 50.81±10.25 2.49±0.47 3.15±0.81 GOLD组 50 3.97±0.94 4.08±1.04 5.95±0.96 6.16±0.96 65.98±9.23 65.16±10.29 2.50±0.57 2.49±0.64 t值 0.951 3.745 1.567 2.475 0.069 7.825 1.770 4.830 P值 0.457 ＜0.001 0.351 0.015 0.984 ＜0.001 0.105 ＜0.001组别 例数 FEV1（L）基线 6个月FEV1%pred（%）基线 6个月FEV1/FVC（%）基线 6个月PEF（L/s）基线 6个月GesEPOC组 56 1.41±0.41 2.33±0.66 49.76±11.97 74.08±8.85 54.31±7.42 73.57±7.45 3.56±0.97 5.57±1.57 GOLD组 50 1.38±0.46 1.42±0.51 48.53±12.36 49.54±12.78 53.98±9.13 55.42±9.93 3.32±1.04 3.39±1.06 t值 1.231 7.879 -0.391 10.460 -0.243 8.256 0.573 8.047 P值 0.142 ＜0.001 0.436 ＜0.001 0.965 ＜0.001 0.643 ＜0.001组别 例数 R20（kPa.L-1.s-1）基线 6个月X5（kPa.L-1.s-1）基线 6个月FEV1绝对值升高（ml）基线 6个月FEV1改善率（%）基线 6个月GesEPOC组 56 0.35±0.05 0.45±0.41 -0.47±0.15-0.18±0.08 299.82±101.55 70.89±26.70 22.40±6.25 5.59±2.64 GOLD组 50 0.33±0.05 0.33±0.05 -0.47±0.14-0.44±0.14 284.60±84.32 79.06±45.15 22.97±8.54 6.77±3.33 t值 -1.795 0.508 0.491 11.250 0.259 0.979 -0.423 0.311 P值 0.180 0.614 0.515 ＜0.001 0.490 0.330 0.161 0.757

2.3 2组症状指标比较 2组患者治疗后CAT评分,GesEPOC组在6个月时CAT评分降低明显优于GOLD组(t=4.126,P＜0.01)。2组患者治疗后m MRC评分均降低,6个月时组间比较差异无统计学意义(t=0.846,P＞0.05)。见表4。

表4 2组患者症状指标比较(分,±s)

表4 2组患者症状指标比较(分,±s)

注:CAT为COPD评估测试;m MRC为改良版英国医学研究委员会呼吸困难量表;GesEPOC为西班牙COPD指南;GOLD为慢性阻塞性肺疾病全球倡议

组别 例数 CAT评分m MRC评分基线 6个月基线 6个月GesEPOC组 56 10.73±4.86 8.98±3.37 1.34±0.84 1.11±0.54 GOLD组 50 11.54±5.20 11.32±4.96 1.40±0.84 1.26±0.72 t值 -0.634 4.126 -0.345 0.846 P值 0.334 ＜0.001 0.815 0.400

3 讨论

COPD是一种高发病率和高病死率的疾病,是当前社会面临的主要公共健康问题之一,其临床表现差异很大,因此必须根据风险分层和临床表型进行个体化治疗[11]。GesEPOC于2012年首次发布,是具有全球影响力的区域性COPD指南。与GOLD指南不同,GesEPOC指南推荐基于COPD表型的诊治策略,通过症状、急性加重风险和肺功能等多方面的情况,对患者进行分层。

本试验通过研究两种指南中的治疗方案对良乡地区ACO表型患者疗效的影响,试验结果表明,GesEPOC组在改善症状和肺功能等方面显著优于GOLD组。治疗6个月后,2组距首次急性加重时间和中、重度急性加重次数差异均无统计学意义(P值均＞0.05),但是GesEPOC组急性发作率、中重度急性加重率均低于GOLD组。2组患者症状指标比较中,GesEPOC组疗效较好,但2组TLC均未改善且有加重趋势,需要更多病例观察。

临床表型的提出是COPD个体化治疗的一大进步,但无论是GOLD、GesEPOC,还是中国指南,已知的临床表型都具有局限性,在实际的治疗中,不同的指南侧重不同,应该据患者的症状和实验室指标选择不同的治疗方法,未来尚需要更多设计严谨的多中心和大样本RCT进一步验证,提升原始资料的证据等级,以期为临床治疗方案的选择提供更多有价值的参考。因COPD的综合评估需包括并发症和全身炎症水平,故在今后的实验设计中,应关注患者的并发症及不良反应,以及炎性指标的评估,以期更全面地对疾病进行评估从而设计出更合适的治疗方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突