补肾中药熟地治疗卵巢早衰的研究进展

冯敏珍 周艳平 蔺彦 钟柳泳 何国珍 钟静 黄愉淋 白琳 黎明星

【摘 要】熟地又名伏地，是玄参科植物地黄的根茎加工炮制而成，性甘，归肝、肾经，故中医常用其与其他中药配伍治疗肾虚导致的不孕症患者。而肾精不足可使女性卵巢功能提前衰退，继而引起不孕等一系列症状的发生。本文通过综述补肾中药熟地干预治疗卵巢早衰（早发性卵巢功能不全）的作用机制，旨在为中医药防治卵巢早衰寻找新的靶点。

【关键词】熟地；不孕症；卵巢早衰；中医药

随着社会和经济的不断发展，人们的生活节奏不断加快，导致女性不孕症患者也逐渐增多，据世界卫生组织（WHO）预测，继肿瘤、心脑血管疾病之后，不孕症将成为21世纪人类第三大顽疾，因此，如何治疗不孕症已成为当今研究的热点。不孕症常见的因素有排卵障碍、输卵管因素、子宫因素、宫颈因素、阴道因素和免疫因素等，卵巢早衰也是女性不孕的一个重要因素[1]。

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是妇科临床常见的卵巢功能衰竭性疾病，指女性在40岁以前出现排卵和分泌激素功能紊乱或停止，继而引起不孕、性欲减退、月经失调、围绝经期综合征等一系列症状[2]。卵巢早衰还易造成心理困扰、骨质疏松、自身免疫性疾病、缺血性心脏病和死亡风险增加等，严重影响女性的生活质量和家庭幸福。因此，研究如何保护女性卵巢功能、提前发现卵巢储备功能下降并及时治疗变得至关重要。

卵巢早衰的发病机制极其复杂，属于病因混杂性疾病，约超过半数的患者临床上找不到明确的病因。中医与西医对卵巢早衰的病因也有着不同的看法：

西医认为卵巢早衰的主要病因包括：①遗传因素：染色体异常是卵巢早衰最主要的病因之一，最常见的是X染色体异常。②医源性因素：放化疗及盆腔手术会使卵巢早衰的发生率增加，盆腔放疗发生卵巢早衰几率相对较高，化疗药物对卵巢的损害与患者年龄、化疗药物种类、剂量、用药长短相关。③自身免疫因素：约30%的卵巢早衰与卵巢自身免疫性损害有关。④环境因素：吸烟或被动吸烟会使女性绝经年龄较非吸烟女性早1年～2年；病毒感染也可导致卵巢早衰发生。⑤心理因素：焦虑、抑郁等不良情绪可以对女性生殖分泌方面造成严重的伤害。

中医古籍中并没有“卵巢早衰”这一确切病证， 统归纳予中医“月经过少”“血枯闭经”“经断前后诸症”“妇人脏躁”“不孕”“年未老经水断”等诸类病证的范畴中。《傅青主女科》“经水出诸肾，经本于肾”。”《素问.上古天真论》谓“女子七岁， 肾气盛， 齿更发长.....七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸绝，地道不通，故形坏无子也。”肾藏精，為先天之本，脾主运化，脾统血，肝藏血，可见卵巢储备功能与肾、肝、脾、任脉密切相关，而主责在于肾[3]。肾具有贮存、封藏精气的生理功能，为经血之本，孕育之基。卵巢的功能活动体现了肾所藏生殖之精的功能活动。先天禀赋不足则肾精不充，后天损伤消耗则肾精过耗。肾精不足，天癸亏竭，冲任虚惫，胞宫胞脉失荣，经血无源，卵巢功能衰减，导致卵巢早衰的发生出现闭经。

大量的文献也表明卵巢早衰和肾功能是否完好存在一定联系，比如：罗颂平教授致力于生殖障碍的中医药研究30余年，经过临床结果证明，他认为卵巢早衰的病机特点为肾精早亏，天癸早衰，冲任早虚[4]；苏先芝等人从肝、脾、肾论治，认为卵巢早衰的病机是脾肾亏虚、肝郁血瘀[5]；冯静、康幼雯也认为卵巢早衰的病机主要是肾气不足、肾精亏损导致冲任失调[6]；故中医治疗该病的基本原则是补肾填精[7]。

当今对卵巢早衰尚无根治方法，而中西医在治疗卵巢早衰方法上，也存在着差异：

传统西医治疗主要局限于激素替代疗法（ hormone replacement therapy， HRT）、基因疗法 、免疫疗法等，效果欠佳，副作用大。如HRT主要 经HPO轴（下丘脑-垂体-卵巢性腺轴）的负反馈调节，降低FSH（卵泡刺激素）水平，但患者治疗停药后卵巢功能仍无法重新恢复，且 HRT并不适用于所有 卵巢早衰患者，应用过程中存在一定禁忌证，长期服用激素还会增加罹患心血管病、乳腺癌、子宫内膜癌等疾病的风险，单纯应用受限；基因疗法现在只限于动物实验，其疗效仍需进一步实验证明[8]。

相对而言，传统中医治疗卵巢早衰的副作用较小，禁忌症也比较少，用于治疗方法包括针灸、推拿和中药调理等。临床资料表明，中医药治疗可以调整内分泌激素水平、改善卵巢组织形态、促进卵巢组织血液循环和调节免疫力，恢复女性部分卵巢功能，有效减轻激素治疗引起的不良反应[2]。补肾中药还可以从多方面调节卵巢功能，改善早发性卵巢功能不全的症状，如：①调节HPO轴的功能。②调节性激素水平。③上调生长分化因子-9（GDF-9）和骨形态发生蛋白-15（BMP-15）促进卵母细胞和颗粒细胞优质生长。④抑制卵泡颗粒细胞Fas/FasL蛋白的表达，对POI小鼠的卵巢颗粒细胞过度凋亡有抑制作用。Fas及其配体FasL是一对调节细胞凋亡的蛋白因子， FasL蛋白能与Fas特异性亲和， 激活Fas蛋白介导的信号通路。因此调节Fas及其配体FasL的表达， 能有效抑制卵泡颗粒细胞的过度凋亡， 对早发性卵巢功能不全起到治疗作用。⑤对卵巢自我修复起到促进作用[9]。综上，由于卵巢早衰病因、发病机制及临床表现复杂，临床组方遣药时不能很好把握中药间的配伍关系，故挖掘中医辨证治疗卵巢早衰的有效方药及用药规律，对临床合用中药配伍依据有着重要意义。

熟地作为一种补肾中药，由玄参科植物地黄（学名：Rehmannia glutinosa）的根茎炮制而成，又名伏地，属玄参科植物，以酒、砂仁、陈皮为辅料反复蒸晒，至内外色黑油润，质地柔软粘腻，是一种上好的中药材，具有补血滋阴功效，可用于血虚萎黄，眩晕，心悸失眠，月经不调，崩漏等，亦可用于肾阴不足的潮热骨蒸、盗汗、遗精、消渴，是虚证类非处方药药品六味地黄丸主要成分之一。熟地还有内分泌激素样效果， 一方面可以直接刺激卵巢发挥影响， 另一方面可以调整人体HPO轴， 达到双向调节的效果[10]，同时，大量的研究表明表明熟地常用于治疗卵巢早衰，如李兰等人在中国知网（CNKI）数据库中收集了多个名中医治疗卵巢早衰的病例，以主题词为“卵巢早衰”检索CNKI数据库自建库至2020年2月所收录文献，以药物使用频次、性味归经、及Apriori关联规则结果为观察指标进行统计分析。共纳入文献103篇，筛选出112个中药复方，涉及165味中药，药物总词频1671次，药物使用频次≥30次的统计，见表1[11]。

由表1可知，中药熟地的使用频次最高。近年来临床用中药治疗卵巢早衰的配伍药中大部分也都含有熟地，如何晓霞治疗肾精不足证卵巢早衰使用的还经煎（方剂组成：熟地黄、山药、山萸肉、当归、黄精、淫羊藿、巴戟天、丹参、炒白芍、菟丝子、川芎）[12]；杨敬红等人的滋肾育胎丸（配方：熟地黄、菟丝子、桑寄生、人参、何首乌）[7]；以及王文朋的加味桑葚汤（配方：桑葚、当归、百合、熟地黄、白芍、淫羊藿、甘草、肉苁蓉）[13]。综上，中药熟地在中医治疗卵巢早衰中起着重要的作用。

近来有研究发现，卵巢中HGF/c-Met信号通路也具有同样的作用，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）为多肽生长因子，主要源自肝脏的储脂细胞；肝细胞生长因子受体（HGF-receptor，也称c-Met）为HGF唯一的受体，多表达于上皮来源细胞。人卵泡膜细胞和颗粒细胞上也含有HGF、c-Met，二者通过特异性结合，可调控性腺发育以及生殖细胞的增值。不仅如此，HGF还可通过自/旁分泌调节膜细胞和颗粒细胞的增殖、抑制雄激素的产生等来调节或刺激原始卵泡的发生发育，故HGF在卵巢的表达与女性性腺疾病、妊娠率低发病相关[14]。

综上所述，中药熟地很可能通过调控HGF/c-Met信号通路共同调节HPO轴、刺激分泌性激素以及调节卵母细胞、颗粒细胞的增值，恢复女性卵巢功能。因此对补肾中药熟地、HGF/c-Met信号通路进行双向研究，可以为后续治疗卵巢早衰提供一个新的靶点。

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？基金项目：国家自然科学基金（81960794）；广西中医药大学引进博士科研启动基金项目（2018BS007）；广西中青年教师科研基础能力提升项目（2019KY0320）；广西中医药大学2019-2021年广西一流学科建设项目青年基金项目（2019XK035）；广西中青年教师科研基础能力提升项目（2020KY07028）