康艾注射液联合DAC-CAG化疗方案对老年急性髓系白血病患者心血管功能及免疫功能的影响

田秋生 魏玉静 李丰萍 党惠兵 李华

(1南阳市医学高等专科学校第一附属医院血液内科，河南 南阳 473000；2郑州大学第一附属医院血液内科)

骨髓移植和强烈化疗是临床常用治疗急性髓系白血病(AML)手段，骨髓移植成功后，患者的生存期大大延长，疾病甚至可以根治，预后较好，但是移植供者是制约骨髓移植的主要障碍，只有找到合适的供者，患者才可以接受骨髓移植〔1〕；化疗在中青年AML患者中效果好，由于老年患者体质弱、重要脏器储备功能不足及对大剂量化疗甚至常规剂量化疗不能耐受，导致缓解率低，治疗仍存在困难，且由于化疗药物易导致心脏毒性，严重影响心血管功能〔2〕。研究报道，康艾注射液常用于恶性肿瘤的辅助治疗，对心血管系统、血液系统、肾功能及免疫系统均有保护调节作用〔3〕；但未见有关于康艾注射液联合(DAC-CAG)化疗方案对老年AML患者心血管功能影响的报道，本文旨在研究康艾注射液联合DAC-CAG化疗方案对老年AML患者心血管功能及免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年4月至2020年4月南阳市医学高等专科学校第一附属医院老年AML患者90例，其中，男48例，女42例，年龄61～85岁，平均(71.51±5.23)岁。依据随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。纳入标准：①经骨髓穿刺确诊，符合《血液病诊断及疗效标准》〔4〕中AML的诊断标准和分类标准。②初次确诊者。③因骨髓移植供者或患者经济原因不能行异基因造血干细胞移植。排除标准：①不能耐受化疗者。②合并严重心、肝、肺、肾功能障碍者。③中途退出者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗方法 对照组给予DAC-CAG化疗方案，地西他滨(齐鲁制药有限公司，国药准字H20140051)15 mg/m2，连续静脉滴注3 h以上，1次/8 h，化疗第1～5天；阿克林霉素(黑龙江天龙药业有限公司，国药准字H20055435)20 mg/次，1次/d，化疗第1～8天静脉输注；阿糖胞苷(国药一心制药有限公司，国药准字H20055127)10 mg/m2，1次/12 h，化疗第1～14天皮下注射；来格司亭(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字S20180004)5 μg/kg，1次/d，化疗第1～14天皮下注射(当白细胞计数>2.0×109/L时暂停使用来格司亭)。观察组在对照组基础上联合康艾注射液(长白山制药股份有限公司，国药准字Z20026868)50 ml，用5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注，1次/d。所有患者病房每天紫外线消毒，用84消毒液拖洗地面。化疗过程中配合支持治疗，如止吐、保肝和营养支持，当血小板计数小于20×109/L或有出血症状时配合输单采血小板和促血小板生成素，当血红蛋白小于60 g/L时配合输红细胞悬液等。14 d为1个疗程，4个疗程。

1.3观察指标 ①心血管功能。于治疗前后，通过动态心电图检查心率变异性(HRV)。HRV时域指标包括：全部窦性心搏RR间期(简称NN间期)标准差(SDNN)、RR间期平均值标准差(SDANN)、相邻RR间期差值均方根(RMSSD)、相邻NN之差>50 ms的个数占总窦性心搏个数百分比(PNN50)。②免疫功能。于治疗前后，采用CytoFLEX LX流式细胞仪检测细胞免疫指标，包括CD3+、CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+值。采用免疫速率比浊法检测体液免疫指标，包括IgG、IgA、IgM。试剂均购自上海高创化学科技有限公司。③疗效评价。参考《血液病诊断及疗效标准》进行疗效评价。其中，完全缓解(CR)：临床表现：无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；血象：血红蛋白>100 g/L，血小板计数>100×109/L，中性粒细胞计数>1.5×109/L，外周血分类中无白血病细胞；骨髓象：原粒细胞(Ⅰ型、Ⅱ型)比例<5%，红细胞及巨核细胞正常。部分缓解(PR)：临床表现、血象两项中有一项未达CR标准；骨髓象原粒细胞比例在5%～20%之间。未缓解(NR)：临床表现、血象及骨髓象三项均未达上述标准者。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件，符合正态分布的计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1疗效评价 观察组总有效率(71.11%，CR 2例、PR 11例、NR 13例)显著高于对照组(46.67%，CR 12例、PR 9例、NR 24例；χ2=5.553,P=0.018)。

2.2心血管功能 治疗前，两组SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50差异不显著(P>0.05)。治疗后，观察组上述指标与治疗前比较均显著升高(P<0.05)，对照组上述指标与治疗前比较均有所升高，但差异不显著(P>0.05)，且治疗后观察组上述指标均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组HRV时域指标比较

2.3细胞免疫水平 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+与治疗前比较均显著增高(P<0.05)，CD8+显著降低(P<0.05)；对照组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+与治疗前比较均显著下降(P<0.05)，CD8+显著增高(P<0.05)，且观察组治疗后上述指标与对照组差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组细胞免疫水平比较

2.4体液免疫水平 治疗前，两组IgG、IgA、IgM水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组上述指标与治疗前比较均显著增高(P<0.05)，而对照组上述指标与治疗前比较均显著下降(P<0.05)，观察组治疗后上述指标均显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组体液免疫水平比较

3 讨 论

AML是造血系统的髓系分支，出现恶性、克隆性、增殖性改变。近年来，我国老年AML发病率逐年上升，且随着年龄的增长发病率有升高的趋势〔5〕。研究报道，化疗药物在发挥治疗作用的同时，还潜在一定的心脏毒性，对心血管的损伤呈现出不可逆性的特点，严重影响患者心血管功能〔6，7〕。陈雪瑜〔8〕研究发现，DAC-CAG化疗方案治疗AML临床疗效确切，但对免疫功能的抑制作用大于单用CAG方案。骨髓移植可显著提高AML患者长期存活率，在成人急性白血病亦可以达到50%左右的治愈率，但是由于移植供者的缺乏，很难找到合适的骨髓进行移植。我国中医药在治疗肿瘤方面具有一定优势，研究发现，中药可通过扶正作用调节恶性肿瘤患者机体免疫功能，减少药物毒副作用〔9〕。

康艾注射液主要成分包括黄芪、人参、苦参素等，具有益气扶正，增强机体免疫功能等功效，可用于各种原因引起的白细胞低下及减少症。现代药理学研究表明，黄芪可以抑制肿瘤细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬功能和自然杀伤细胞的杀伤功能，促进骨髓代谢和白细胞生成，提高机体免疫力。其联合化疗治疗恶性肿瘤可有效控制白细胞下降，降低化疗毒副作用〔10〕。《神农本草经》记载人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神的功效。近代医学研究证明，人参的主要成分包括人参皂苷和挥发油等，其作用机制是通过兴奋中枢神经，加强神经发射，发挥更强的肿瘤细胞抑制作用〔11〕。苦参素是一种水溶性生物碱，具有清热解毒，抗菌消炎，调节机体免疫和抗肿瘤等作用。研究发现，康艾注射液可显著提高肿瘤患者机体免疫功能，与化疗药物联合应用时可发挥协同增效的作用，并可降低化疗药物不良反应的发生率〔12〕。王凤清等〔13〕指出，康艾注射液联合HAG方案治疗老年AML临床疗效确切，耐受性好，安全性高。本研究采用康艾注射液联合DAC-CAG化疗方案治疗老年AML，结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，表明该治疗方案治疗老年AML疗效确切。人体免疫系统包括细胞免疫和体液免疫两个方面。研究发现，当机体免疫力低下、细胞免疫功能受抑制时，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值会显著降低，且化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤自身免疫细胞，导致免疫功能进一步下降〔14〕。也有研究显示，化疗药物可使体液免疫指标IgG、IgA、IgM等下降〔15〕。朱娅等〔16〕研究发现，康艾注射液联合化疗治疗老年恶性肿瘤疗效较好，能够显著改善患者免疫功能，有效控制病情发展。

综上，康艾注射液联合DAC-CAG化疗方案治疗老年AML疗效显著，能够有效改善老年AML患者心血管功能和免疫功能。但由于本研究样本量较少，需扩大样本行进一步研究；且随访时间短，仅对近期临床疗效做了评估，该治疗方案的远期疗效还有待考证。