Wolf-Hirschhorn综合征的产前超声线索分析

王艳艳，王 玮，李菁媛，刘 丹，李春芳，李雪兰，韩 蓁

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

Wolf-Hirschhorn综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS)是1965年由Wolf和Hirschhorn(Humangenetik，1965年)首先报道的4号染色体短臂末端的缺失所引起的一种较为罕见的染色体病，目前临床常用的血清学染色体非整倍体筛查和无创DNA产前检测主要针对21-三体等染色体非整倍体的筛查，不能涵盖染色体微缺失微重复异常和基因异常[1]，因而WHS等致病性染色体拷贝数变异(copy number variation，CNV)在产前往往容易漏诊。但WHS具有复杂但一致的表型，并且可能在胎儿期有所表现，例如宫内发育迟缓(fetal growth retardation，FGR)、特殊面容、心脏异常、骨骼畸形等，总结产前超声这些可能被发现的表型，为进一步行侵入性产前诊断提供了可能。

1 资料与方法

1.1 个案情况

个案1，女，27岁，G2P0，于停经27+3周胎儿心脏超声检查发现永存左上腔静脉、FGR而行羊水穿刺，染色体核型分析和基因芯片检查结果提示46,XN,del(4)(p15.2),arr[GRCh37]4p16.3p15.2(68346-23193818)x1，于妊娠31+2周要求住院引产，经阴道分娩一男死婴，出生体重1 212g。个案2，女，28岁，于停经30+2周在当地医院产前B超检查发现股骨干长度(femur length，FL)短，在西安市一家三甲医院产前诊断中心行羊水穿刺，染色体核型分析和基因芯片检查结果提示4p16.3p15.1有28.7Mb缺失(arr[GRCh38]4p16.3p15.1(68454-28823484)x1，来我院遗传优生门诊咨询后决定回当地医院终止妊娠。

1.2 文献检索方法

以“Wolf-Hirschhorn综合征、4p综合征、产前诊断”作为检索词，检索2010年1月至2020年12月期间万方和中国知网数据库发表的文献，排除重复文献得到26篇文献，排除综述性文章和产后诊断的文献，最终得到17篇文献，共40例WHS，阅读原文，提取产前超声表现和侵入性产前诊断的原因等信息。

1.3 统计学方法

对在我院咨询和诊断的2例WHS，以及文献报道的40例WHS共42例数据进行回顾性分析，对超声表现进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 一般情况

共42例产前诊断确诊的WHS。孕妇年龄21～40岁，2例未报道年龄；21～29岁24例(57.14%)，30～34岁7例(16.67%)，35岁及以上10例(23.81%)。WHS与孕妇是否高龄无明显关系。诊断孕周见图1，大部分病例的产前诊断时间在妊娠16～32周(36例，85.71%)，其中在妊娠25周以后诊断的占多数(24例，57.14%)，妊娠24周之前诊断的仅3例，占7.14%。其中2例分别在妊娠13周和14周疑似诊断，在妊娠25周和21周确诊[2-3]。1例颈后透明层(nuchal translucency，NT)增厚，在中孕期羊水穿刺确诊[4]，1例孕周无报道，超声发现胎儿唇裂合并腭裂声像表现，胎儿心脏发育异常，脐带血穿刺确诊，推测诊断孕周在25～32周[5]。

图1 WHS的诊断孕周分布Fig.1 Distribution of gestational age at diagnosis of WHS

2.2 产前主要超声表现

WHS产前主要的超声表现依次为FGR(37例，88.09%)、心脏异常(18例，42.86%)、颜面异常(17例，40.48%)、肾脏异常(16例，38.10%)、胎儿附属物异常(8例，19.05%)及头颅异常(6例，14.29%)。

2.2.1 胎儿宫内发育迟缓

FGR是产前超声最多见的异常，本研究42例中37例产前超声生物学测量提示FGR，占88.09%。其中我院诊断的1例停经12+4周时B超测量顶臀径为4.8cm，矫正预产期推后1周，停经27+1周时测量双顶径59mm(Z值-2.86)、头围224mm(Z值-3.25)、腹围201mm(Z值-2.40)、股骨长46mm(Z值-1.28)，以头围小最为突出。停经31+2周时测量双顶径69mm(Z值-2.93)、头围252mm(Z值-4.05)、腹围218mm(Z值-1.84)、股骨长54mm(Z值-1.41)。头围生长曲线见图2。在我院咨询的1例停经30+2周B超测量双顶径6.9cm(相当于27+6周)，股骨长4.3cm(相当于24周)，未测量头围和腹围。

图2 我院诊断个案的头围生长情况Fig.2 Head circumference growth status of the case diagnosed in this hospital

2.2.2 心脏异常

心脏异常共18例(42.86%)，其中单纯室间隔缺损3例，单纯右锁骨下动脉迷走1例，心胸比增大1例，左心室强光点1例，永存左上腔静脉1例(我院诊断的1例)，其余为复杂性心脏异常(包括法洛氏四联症1例)或2个以上异常。

2.2.3 颜面异常

颜面异常共17例(40.48%)，其中11例鼻骨发育不良或缺失(64.71%)，1例眼距增宽，2例小下颌，4例唇腭裂，1例颜面轮廓异常(“希腊面具”——鼻骨短小、延伸至前额的宽鼻梁、前额扁平，见图3)，部分病例同时具有2种以上颜面异常(1例唇腭裂+小下颌，1例鼻骨缺失+小下颌)。

注：A为产前2D超声图像；B为产前3D超声图像；C为引产后。图3 我院产前诊断个案的产前超声和引产后颜面轮廓特征对比Fig.3 Comparison of facial profile features between prenatal ultrasound and induced postnatal period for the case diagnosed in this hospital

2.2.4 肾脏异常

肾脏异常共16例(38.10%)，其中双肾回声增强2例，双肾积水或肾盂分离12例，双肾缺如1例，双肾体积较小13例(部分病例同时具有2种或以上肾脏异常)。

2.2.5 胎儿附属物异常

胎儿附属物异常共8例(19.05%)，其中羊水过少3例，羊水过多1例，单脐动脉4例。

2.2.6 头颅异常

头颅异常共6例(14.29%)，其中Blake囊肿1例，后颅窝池增宽2例，小头畸形1例，蛛网膜囊肿1例，室管膜下囊肿1例，侧脑室增宽1例(其中1例为小头畸形合并后颅窝池增宽)。

2.3 行羊水穿刺或脐血穿刺进行产前诊断的原因

42例WHS中，2例在产前超声发现异常，但因发现时孕周较大，已近足月，未行侵入性产前诊断，1例引产后确诊(李静等于2015年的研究)，1例分娩后确诊(赵丽娟等于2012年的研究)。40例(95.24%)产前诊断的WHS行侵入性产前诊断的原因主要是产前超声发现FGR和/或超声结构异常，具体原因分别为高龄1例(张璘等于2017年的研究)，孕期发现FGR并1种超声异常表现(鼻骨缺失)；先证患儿1例[6](产前发现FGR并4种超声异常表现)；血清学筛查21-三体高风险1例[7](无FGR和超声异常表现)；产前超声发现孤立性FGR 7例(16.67%，其中1例出生后发现室间隔缺损)；产前发现FGR合并超声异常(包括羊水过多或过少)30例(71.43%)，2个以上系统的结构异常至少17例(其中郭莉等[4]报道的14例中12例FGR合并1种及以上超声异常表现，但不清楚具体多少例为合并2种及以上超声异常)；产前无FGR、1种及以上超声异常表现5例(11.90%)。

3 讨论

3.1 WHS的产前诊断现状

WHS发病率低，在活产儿发病率为1/50 000至1/20 000[8]，以往针对出生后患儿的个案报道较多[2-5]，本次检索仅有2篇单个机构产前诊断为WHS胎儿的报道[4,9]，因而关于胎儿期临床特点和/或超声特点的总结较少，使产前诊断WHS难度增加。WHS往往没有或很少有家族史和WHS患儿分娩史[9]，WHS的发生也与孕妇高龄关系不明确[10]，偶有报道因高龄孕妇而行侵入性产前诊断并发现WHS[11]。本研究数据提示42例中仅1例因高龄进行侵入性产前诊断，大多数孕妇年龄在21～34岁之间，占73.81%。缺乏诸如年龄、家族史、异常儿分娩史等这些侵入性产前诊断的常见指征，进一步加剧了WHS产前诊断的难度。但是WHS准确的产前诊断对出生缺陷防治具有重要意义。WHS患儿大多自出生第1年起即发育迟缓；多伴有智力低下，其中严重智力低下占65%，中度和轻度分别占25%和10%(Battaglia等于2008年的研究)。

3.2 重视FGR在WHS产前诊断中的提示价值

FGR是WHS胎儿的最常见和核心的超声表型[4,10]，也是产前超声能够有效检测的胎儿表型。本研究42例WHS中37例(88.10%)表现为FGR，其中孤立性FGR高达7例，占16.67%。郭莉等[4]发现14例WHS胎儿超声均提示异常，其中最多表现为FGR(12例)；郑文婷等[9]报道76.7%的WHS病例具有FGR。因而当临床可疑FGR，超声检查发现FGR，均应进行侵入性产前诊断以提高WHS的产前诊断率。

但是FGR大多在妊娠中晚期发现，目前早发型与晚发型FGR的界定孕周一般以32周为截断孕周。我国FGR专家共识[12]定义FGR：受病理因素影响，胎儿生长未达到其遗传潜能，超声估计胎儿体重(estimated fetal weight，EFW)或腹围在第10百分位数以下。因此，在妊娠中晚期可以通过超声评估胎儿各项生长指标，特别是腹围，并估测胎儿体重，当发现腹围、EFW小于第10百分位时，应在报告中明确提示，以减少WHS等染色体异常的产前漏诊。

3.3 重视胎儿结构畸形在WHS产前诊断中的提示价值

WHS核心表型除FGR外，25%～75%的病例还可能具有骨骼、心脏和泌尿系统等的结构畸形[4,9]。因此对FGR胎儿的结构要进行详细的超声检查，当FGR合并结构异常时，染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)可额外检出10%的致病性CNV，当FGR不合并结构异常时，CMA可额外检出4%的致病性CNV[13]。郭莉等[4]对14例WHS产前超声特点分析发现胎儿肾发育异常和鼻骨发育异常可能是WHS的早期表现之一。本研究中，心脏异常最为常见，其次为颜面异常，其中以鼻骨发育不良或缺失是颜面异常最常见的表型，而“希腊头盔”面容仅本院发现的这例WHS在胎儿期有所表现，这与Xing等[14]报道有所不同，其发现10例(82.9%)产前WHS有典型的面部表现，但通过对国内近10年来报道的产前WHS分析，表明超声未发现胎儿颜面异常并不能排除WHS。

3.4 重视超声软指标和羊水异常在WHS中的提示作用

超声软指标和羊水异常也是WHS的超声表型之一[15]。本研究26.19%(11/42)WHS鼻骨发育不良，Xing等[14]报道12.7%鼻骨异常。而鼻骨发育不良可以从妊娠11周开始评估[16]，为WHS的早期诊断提供了可能。目前早孕期超声软指标主要包括NT增厚、鼻骨缺失/发育不良、静脉导管(ductus venosus，DV)a波消失或反向、三尖瓣返流。本研究NT增厚仅1例，DV-a波消失/反向和三尖瓣返流与WHS的关系尚未见报道，这些软指标与CNV的关系尚不明确，有待于进一步研究。

综上所述，产前诊断WHS多在妊娠中晚期，FGR、心脏异常、颜面异常是WHS常见的超声表型，特别是鼻骨发育不良这一超声软指标为早期WHS产前诊断提供了可能线索。