极低出生体重儿症状性巨细胞病毒感染与母乳喂养的关系研究

赵怡然，张 芳，孙小亮，付洪涛，张 佳

(唐山市妇幼保健院新生儿科，河北 唐山 063000)

巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)属于疱疹病毒，人群CMV感染率较高，与经济条件、人种等有关。CMV是先天性感染中最常见的原因，也是长期感音神经性听力损失(sensorineural hearing loss，SNHL)和神经功能障碍的最常见病因。在对不同国家的研究中，0.15%～2.20%的活产新生儿中报告了先天性CMV感染，而且很大一部分受感染新生儿出生后无症状，只有在新生儿时期通过常规筛查方法才能发现[1]。产后经母乳获得CMV感染是极低出生体重儿感染的主要方式，与足月儿相比，早产儿更容易出现CMV感染的症状，近年美国报道了1例极低出生体重儿出生后获得性巨细胞病毒脑膜炎[2]。CMV在产后数天可进入母乳，在产后4～6周母亲乳汁中病毒载量达到高峰，之后逐步下降。极低出生体重儿免疫系统不成熟，如果发生CMV感染，患儿的预后往往较差[3]。但母乳中含有益于新生儿健康的益生元。因此目前对于母亲CMV血清学阳性的极低出生体重儿选择何种喂养方式尚存在一定的争议[4]。本研究探讨极低出生体重儿发生症状性CMV感染与母乳喂养的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年12月在唐山市妇幼保健院新生儿科治疗的症状性CMV感染的极低出生体重儿76例，作为观察组；同时纳入无症状的CMV感染极低出生体重儿70例作为对照组。CMV感染的诊断标准[5]：采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)检测患儿尿中的CMV DNA，>400拷贝/mL为阳性，至少1次阳性则判定为巨细胞病毒感染。纳入标准：①出生体重≤1 500g；②血清CMV lgM抗体阳性或尿CMV DNA阳性；③单胎妊娠；④母乳喂养；⑤患儿监护人知情同意。排除标准：①先天性CMV感染；②先天性消化道畸形；③有风疹、弓形虫、梅毒等感染。本研究已通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 资料收集及治疗方案

收集两组患儿及其母亲资料。患儿基本资料包括性别、出生胎龄、出生体重、分娩方式等；母亲资料包括有无胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、吸烟史及母乳喂养量、母乳CMV载量等。观察组给予更昔洛韦抗病毒治疗，茵栀黄退黄，蓝光照射及丙种球蛋白等综合治疗，分析治疗有效和治疗无效患儿及其母亲的资料。

1.3 母乳CMV载量的检测

收集所有患儿母亲乳汁1mL，采用FQ-PCR技术检测母乳CMV载量。将母乳标本置于无菌离心管，上离心机处理，离心参数：转速12 000r/min，离心半径8.5cm，离心时间5min。弃去上清液，在沉淀物中加DNA提取液50μL混匀，于100℃下反应10 min，充分裂解病毒颗粒。再次离心，离心参数：转速12 000r/min，离心半径8.5cm，离心时间5min。取上清液5μL进行PCR扩增。仪器为罗氏480定量PCR仪。母乳CMV DNA荧光定量PCR检测结果以≥1×103拷贝/mL为阳性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床资料比较

观察组出生胎龄明显低于对照组，母乳CMV载量明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组和对照组在性别、出生体重、分娩方式等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two

2.2 症状性CMV感染的多因素分析

将上述有统计学意义的指标作为自变量，是否为症状性CMV感染作为因变量进行Logistic多因素回归分析，结果显示：出生胎龄、母乳CMV载量是极低出生体重儿发生症状性CMV感染的影响因素，OR及其95%CI分别为0.628(0.434～0.910)、2.779(1.537～5.022)，P<0.05，见表2。

表2 极低出生体重儿症状性CMV感染的多因素分析结果Table 2 Multivariate analysis results of symptomatic CMV infection in very low birth weight infants

2.3 观察组治疗有效和无效患儿临床资料比较

观察组治疗无效患儿出生胎龄和出生体重均明显低于治疗有效患儿，而母乳CMV载量明显高于治疗有效患儿，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗有效和治疗无效患儿在性别、分娩方式等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 影响观察组治疗效果的多因素分析

将表3中有统计学意义的指标作为自变量，治疗效果作为因变量进行Logistic回归分析，结果显示：出生胎龄、出生体重、母乳CMV载量是症状性CMV感染患儿治疗无效的影响因素(OR值分别为0.606、0.642、2.018，P<0.05)，见表4。

表3 观察组治疗有效和治疗无效患儿临床资料比较Table 3 Comparison of clinical data of infants with effective and ineffective treatment

表4 影响观察组治疗效果的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of influencing factors of the treatment effect in the observation group

3 讨论

3.1 儿童CMV感染概述

CMV的传播途径较多，除母婴垂直传播外，还可通过家庭、幼托机构及医院等途径传播。流行病学调查发现，CMV感染患者女性多于男性，育龄期妇女是高发人群；经济欠发达地区CMV感染率高于经济发达地区[6]。此外，有研究还认为低收入家庭、低人均住房面积、早产、低出生体重、入住NICU也是儿童CMV的易感染因素[7]。早期CMV宫内感染是引起出生缺陷的重要原因之一，出生后部分患儿无症状，也有部分患儿可出现消化系统、呼吸系统、神经系统、血液系统等多系统受累，并可引起先天畸形和听力丧失、视力障碍、智力低下、脑瘫等远期并发症，患儿病死率高达10%～30%[8]。多数CMV感染患儿为无症状感染，预后较好，而有症状患儿的上述并发症的发生风险更高[9]。

3.2 出生胎龄和母乳CMV载量是影响极低出生体重儿症状性CMV感染的因素

目前，国内关于极低出生体重儿CMV感染影响因素的系统性研究较少。一般认为症状性CMV感染患儿的病情较无症状CMV感染患儿更加严重，预后也更差。本研究以CMV感染的极低出生体重儿为研究对象，对比有症状和无症状CMV感染患儿的临床资料及母乳CMV载量，发现症状性CMV感染的极低出生体重儿的出生胎龄更低，母乳CMV载量更高。Logistic回归分析结果显示：出生胎龄、母乳CMV载量是极低出生体重儿症状性CMV感染的影响因素，提示症状性CMV感染的极低出生体重儿与出生胎龄低、母乳CMV载量高有关。这是由于出生胎龄低的早产儿各系统尚未发育成熟，免疫功能低下，机体自身抗病毒能力较差。母乳CMV载量高的情况下，患儿经口摄入CMV病毒量较多，因此感染程度更严重，因而出现感染症状[10]。

3.3 出生胎龄、出生体重及母乳CMV载量影响极低出生体重儿症状性CMV感染的治疗效果

目前临床上对于CMV感染的新生儿尚无特效治疗方法，一般采用抗病毒、退黄、蓝光照射、丙种球蛋白等综合治疗为主[11]。但治疗效果并不十分理想，探讨影响CMV感染新生儿治疗效果的因素有助于临床治疗中予以规避。本研究对比了症状性CMV感染的极低出生体重儿中治疗有效和治疗无效患儿的临床资料，发现症状性CMV感染的极低出生体重儿中治疗无效者的出生胎龄和出生体重更低，母乳CMV载量更高。Logistic多因素回归分析结果显示：出生胎龄、出生体重、母乳CMV载量是症状性CMV患儿治疗无效的影响因素，提示症状性CMV感染的极低出生体重儿的治疗疗效与患儿对药物的吸收较弱，易发生免疫逃逸，母乳CMV载量高时，患儿体内的CMV载量随着哺乳而升高，使其在同等用药方案下的疗效受到影响有关[12-13]。

母乳是新生儿最理想的食物，其所含的乳铁蛋白、免疫活性细胞等多种抗感染因子可以帮助新生儿建立良好的免疫系统，其营养成分和比例也最适合新生儿生长发育的需要，但需要注意的是，受到CMV感染的母乳作为母体的分泌物，是导致新生儿发生CMV感染的重要载体，加之极低出生体重儿免疫力较正常新生儿低，因此对该类患儿应暂停母乳喂养，待母乳中CMV载量降低后再继续母乳喂养。

综上所述，症状性CMV感染的极低出生体重儿与出生胎龄、母乳CMV载量有关，同时治疗疗效与出生胎龄、出生体重及母乳CMV载量有关。本研究为单中心研究，样本量有限，有待于进一步扩大样本量，开展多中心更深入的分析研究。