孕早期血清Asprosin和Omentin-1对妊娠期糖尿病的预测价值

任海霞，杨 凡

(宜宾市第一人民医院产科，四川 宜宾 644000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常，属于孕期常见的一种并发症[1]。GDM与许多不良妊娠结局相关，如早产、巨大儿、胎儿宫内窘迫及高胆红素血症等并发症[2]。GDM产妇在产后15年内患2型糖尿病的几率高达50%～60%，子代患代谢性疾病的风险也增加[3]。我国的统计数据显示，按照新的诊断标准GDM的发生率约为18%，且呈上升趋势，已成为严重的公共卫生问题[4]。目前75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)筛查时机多为孕24～28周，导致部分GDM高危孕妇在孕早期被忽略而延误干预时机。目前，GDM的生理病理基础主要包括胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)及IR所引发的糖脂代谢紊乱[5]。李萍等2015年研究发现，脂肪因子与IR密切相关，脂肪因子近年已成为研究热点。白脂素(Asprosin)和网膜素-1(Omentin-1)是近年新发现的与脂代谢相关的脂肪因子。研究发现，血清Asprosin和Omentin-1参与糖调节受损及糖尿病的发生，并与胰岛素水平、IR及糖代谢紊乱密切相关[6-7]。但目前国内关于血清Asprosin、Omentin-1水平与GDM的关系鲜有报道。本研究探讨孕早期血清Asprosin和Omentin-1水平对GDM的早期诊断价值，旨在为GDM的早期诊断提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2019年12月在宜宾市第一人民医院产科进行孕期检查的孕妇560例。纳入标准：于妊娠24～28周行75g OGTT的孕妇；GDM的诊断标准根据《妇产科学》(第9版)[8]；资料完整；孕妇知情同意并签署知情同意书。排除标准：确诊为1型或2型糖尿病；双胎妊娠；怀孕前有高脂血症、高血压、心血管疾病或代谢综合征；有肝硬化、慢性肾功能衰竭或免疫紊乱等严重全身性疾病的病史；有肾上腺功能减退、库欣综合征、醛固酮增多症、甲亢或甲状腺功能减退症等内分泌疾病；年龄<18岁或≥45岁；没有完整的母婴记录者。根据OGTT结果将孕妇分为GDM组(109例)与对照组(糖耐量正常，451例)。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集

一般资料包括孕妇的年龄、家族史、孕产史、孕周、身高和体重等，并计算体质量指数(body mass index,BMI)，BMI=体重(kg)/[身高(m)]2。

1.2.2 糖代谢指标测定

分别于孕8～12周留取孕妇静息状态下空腹肘静脉血，一部分置于EDTA管内离心后取血清，置于-80℃冰箱保存待检；一部分采用全自动生化仪检测空腹血糖、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)。并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。HOMA-IR=(空腹血糖×FINS)/22.5。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)集中检测血清Asprosin、Omentin-1水平，Asprosin、Omentin-1试剂盒购自上海酶联科技有限公司。操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3 口服葡萄糖耐量试验

孕妇于孕24～28周行OGTT，晨起空腹口服葡萄糖75g(溶于300mL水中)，5min内服完，分别于服糖前及服糖后1小时、2小时测定血糖水平，血糖水平参考值上限分别为5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L，其中一项达到或超过正常值上限诊断为GDM。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组孕妇一般资料比较

两组孕妇年龄、孕次、产次、糖尿病家族史及孕早期空腹血糖、FINS、HOMA-IR、血清Asprosin、Omentin-1水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般临床资料比较Table 1 Comparison of general clinical data between two

2.2 孕早期血清Asprosin、Omentin-1水平与空腹血糖、FINS、HOMA-IR相关性分析

Pearson相关分析结果显示，孕早期血清Asprosin水平与空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)；孕早期血清Omentin-1水平与空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈负相关(P<0.05)，见表2。

表2 孕早期血清Asprosin、Omentin-1水平与空腹血糖、FINS、HOMA-IR的相关性分析Table 2 Correlation analysis of serum Asprosin,Omentin-1 levels with FBG,FINS,HOMA-IR in the first trimester

2.3 GDM发生风险的Logistic回归分析

以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，以是否发生GDM为因变量(赋值GDM=1，非GDM=0)，将年龄、孕次、产次、糖尿病家族史及孕早期空腹血糖、FINS、HOMA-IR、血清Asprosin、血清Omentin-1水平作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄及孕早期空腹血糖、FINS、HOMA-IR、血清Asprosin是GDM的独立危险因素(OR值分别为2.713、2.526、3.082、2.982，P<0.05)，血清Omentin-1是GDM发生的保护因素(OR=0.685，P<0.05)，见表3。

表3 GDM发生风险的Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of GDM risk

2.4 孕早期血清Asprosin、Omentin-1对GDM诊断的预测价值

孕早期血清Asprosin、Omentin-1水平对GDM诊断的曲线下面积(AUC)分别为0.844(95%CI=0.802～0.887)和0.880(95%CI=0.850～0.910)。运用最佳阈值(cut-off)计算的敏感度分别为81.6%和85.1%，特异度分别为73.9%和79.6%。血清Asprosin与Omentin-1联合检测对GDM的诊断的AUC为0.924(95%CI=0.901～0.948)，敏感度和特异度分别为93.5%和85.6%，见表4、图1。

表4 孕早期血清Asprosin、Omentin-1对GDM的预测价值Table 4 Predictive value of serum Asprosin and Omentin-1 for GDM in the first trimester

图1 孕早期血清Asprosin、Omentin-1水平预测 GDM发生风险的ROC曲线Fig.1 ROC curve of Asprosin,Omentin-1 levels in the first trimester to predict the GDM risk

3 讨论

3.1 妊娠期糖尿病的概述

GDM是妊娠期常见并发症，近年来其发病率呈上升趋势[9]。本研究结果显示，GDM的发病率为19.46%，发病率较高，可能与孕妇的年龄较大、经产妇较多有关。GDM孕妇属于高危妊娠，对母婴均有较大危害，因此必须引起高度重视。目前临床上建议在孕24～28周对GDM进行全面检测，关注GDM的诊断和治疗，但往往错过了预防GDM机会。早期识别GDM高风险孕妇并予以及时恰当干预，可预防GDM的发生，从而降低不良妊娠结局发生。

3.2 孕早期血清Asprosin、Omentin-1与妊娠期糖尿病的相关性

脂肪组织作为一种内分泌器官，可以分泌脂联素、瘦素及趋化素等多种脂肪细胞因子，参与维持机体稳态及调节多种代谢。研究发现，脂肪细胞因子在IR及IR相关疾病的发生发展过程中起着重要作用[10]。Asprosin是2016年由Chopra团队发现的一种新的脂肪因子，其靶器官为肝脏[11]。Asprosin是一种调节血糖稳态的蛋白质激素，参与调节机体胰岛素及血糖水平[12]。空腹时Asprosin与肝细胞表面受体结合，通过激活G蛋白-环腺苷酸-蛋白激酶A信号通路促使肝葡萄糖的释放，升高血糖[13]。有研究报道，在小鼠动物模型实验中，对肥胖小鼠注射Asprosin抗体，可使胰岛素水平降低，改善血糖[14]。刘师伟等[15]研究报道，2型糖尿病患者血清Asprosin水平显著高于正常糖耐量人群，血清Asprosin水平与空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈正相关。目前国内尚无关于血清Asprosin水平与GDM关系的报道。本研究结果显示，GDM组孕早期血清Asprosin水平高于对照组(P<0.05)；Pearson相关分析显示，孕早期血清Asprosin水平与空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)；多因素Logistic回归分析显示，孕早期血清Asprosin水平是GDM的独立危险因素。结果提示，血清Asprosin水平与IR密切相关，其在GDM发生发展中具有重要作用。

Omentin-1是一种多肽类激素类细胞因子，主要表达于网膜脂肪细胞，与动脉粥样硬化及糖、脂代谢等密切相关；Omentin-1是IR的潜在介质，可改善胰岛素敏感性[16]。IR是GDM的重要发病机制，胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)在网膜脂肪组织的表达下降是GDM患者发生IR的重要因素[17]。Omentin-1可使蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)瞬时磷酸化，促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取，GDM患者大网膜脂肪组织中IRS-1/磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信号异常参与GDM患者IR的发生[18]。有研究报道，孕妇在孕期血清Omentin-1水平逐渐降低，妊娠28周水平最低，并维持至产后7周左右[19]。GDM孕妇血清Omentin-1水平明显低于无GDM的孕妇[20]。李晓红等[21]研究报道，GDM孕妇血清Omentin-1水平与肥胖程度、空腹血糖、HOMA-IR呈负相关。本研究结果显示，GDM组孕早期血清Omentin-1水平低于对照组(P<0.05)；Pearson相关分析显示，孕早期血清Omentin-1水平与空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈负相关(P<0.05)；多因素Logistic回归分析显示，孕早期血清Omentin-1水平是GDM的保护因素。结果提示，血清Omentin-1水平与GDM存在一定关联。

3.3 孕早期血清Asprosin、Omentin-1对妊娠期糖尿病的诊断价值

为了探讨孕早期血清Asprosin、Omentin-1水平在GDM中的预警价值，本研究运用ROC曲线并计算AUC来判定诊断的准确性。本研究结果显示，孕早期血清Asprosin、Omentin-1水平对GDM的诊断的AUC分别为0.844和0.880。运用最佳cut-off值计算出的敏感度分别为81.6%和85.1%，特异度分别为73.9%和79.6%。血清Asprosin、Omentin-1两者联合检测对GDM的诊断的AUC为0.924，敏感度和特异度分别为93.5%和85.6%。结果表明，血清Asprosin、Omentin-1检测对GDM具有较高的诊断价值，两者联合检测对GDM的诊断效能更高。因此孕早期血清Asprosin、Omentin-1的测定对GDM诊断及指导治疗均具有重要临床意义。

综上所述，孕早期血清Asprosin、Omentin-1检测对GDM均有一定的预测价值，两者联合可提高预测效能。但本研究仅是单中心研究，样本量较小，可能导致结果偏倚，孕早期血清Asprosin、Omentin-1水平对GDM的预测价值还有待于多中心，大样本的研究进一步证实。