小剂量托吡酯联合复方氨基丁酸维E对癫痫患儿的疗效分析

徐 红，葛静芳

(宣城市中心医院儿科，安徽 宣城 242000)

癫痫属于因脑部神经元异常兴奋放电所导致的一种短暂脑功能失调综合征，病情反复且病程长，其中小儿癫痫较易发生于3～14岁儿童，临床表现为意识、认知、行为等多方面障碍，若不及时治疗则不仅不利于患儿身心健康发展，严重者还可能导致后遗症危及生命安全[1]。目前，托吡酯作为广谱抗癫痫药物的一种，对部分发作效果尤为显著，可有效缓解其发作频率及持续时间，但随着研究的不断深入，大量报道显示该药物以往使用剂量偏大，不仅不会增加疗效，还可能增高了相关不良反应的发生风险[2]。本研究为了减少治疗的药物副作用，提高治疗效果，由小剂量托吡酯开始，之后根据患儿病情的控制情况给予调整，以确保用药安全性。但值得注意的是，部分病情控制不佳的患儿单独使用托吡酯治疗，随着剂量的增加中枢神经系统相关不良反应发生的风险也增大，需引起重视[3]。因此，针对该问题，本研究采取了联合用药。复方氨基丁酸维E作为临床精神类疾病治疗的常用药物，具有理想的改善组织缺氧、提高记忆力、恢复神经功能等作用，现已在癫痫的辅助治疗中获得一致认可[4]。本研究使用小剂量托吡酯联合复方氨基丁酸维E治疗小儿癫痫，取得一定效果，现报道如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年5月至2019年5月在宣城市中心医院接受治疗的122例癫痫患儿为研究对象，采用随机数字表法分为观察组与对照组，各61例。本研究已获得我院伦理委员会批准通过。观察组男32例，女29例；年龄3～14岁，平均年龄(8.52±2.17)岁；病程8～25个月，平均病程(15.06±2.47)个月；简单部分性发作21例，复杂部分性发作40例。对照组男35例，女26例；年龄3～13岁，平均年龄(8.02±2.23)岁；病程9～26个月，平均病程(15.03±3.36)个月；简单部分性发作24例，复杂部分性发作37例。两组患儿一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合2001年国际抗癫痫联盟制定的癫痫及癫痫综合征分类标准[5]中有关小儿原发性癫痫的诊断标准，临床发作时伴有感觉、运动、意识等功能障碍，发作突然且持续一段时间后可恢复，每次发作的临床表现大致相同，脑电图显示棘波、尖波、棘-慢复合波和发作性节律波者；②血常规、肝肾功能、泌尿系统超声等常规检查正常者；③监护人自愿签署知情同意书者；④入组前3个月平均发作次数≥1次/月者；⑤年龄3～14岁者。

排除标准：①合并严重精神类疾病无法沟通者；②肝肾功能不全者；③合并颅内占位性病变者[6]；④入组前3个月曾服用其他抗癫痫药物者；⑤对本研究使用药物过敏者；⑥因代谢紊乱及占位性病变等因素引起的癫痫者[7]。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方法

两组患儿在入组治疗前均需进行血常规、肝肾功能、泌尿系统超声等常规检查，检查无异常者则开始按照疗程治疗，异常者则予以排除。托吡酯药物的使用及剂量方案均参考国际标准[8]，遵循以下原则：为避免大剂量使用造成的不良反应，因先从小剂量(托吡酯1mg·kg-1·d-1)开始，逐渐增加剂量，起效后可不再增加，若未达到理想效果则需加量作为维持剂量，疗效以发作频率及发作持续时间为主要判定标准。对照组给予小剂量托吡酯治疗，口服托吡酯片(国药准字：H20020555；规格：25mg)，初始剂量为1mg·kg-1·d-1，密切关注患儿癫痫发作频率及持续时间，若控制不佳则给予加量治疗，每次加量0.5mg·kg-1·d-1，最高有效剂量为2～5mg·kg-1·d-1，直到病情得以控制。观察组在对照组基础上予以复方氨基丁酸维E治疗：口服复方氨基丁酸维E胶囊(国药准字：H44024250；规格：50粒)，2粒/次，3次/天，4周为1个疗程。两组患儿均根据丛集性发作间隔时间决定治疗疗程，最短治疗时间为12周。发作频率减少≥50%定义为有效。

1.3.2 检测指标

癫痫发作频率=发作次数/病程(d)×365d，持续时间为每次发作时持续时间的平均值，均由其主要照顾者以康复日记的方式记录，复诊时交给医师判断。应用美国Noraxon表面肌电图(上海三崴医疗设备有限公司)测定两组患儿交感神经皮肤反应(sympathetic skin response，SSR)，患儿采取仰卧位，采用表盘型电极，放置于患儿手掌心，而参考电极则放置于手背第二骨间肌，接地电极为手腕20cm处，刺激电极为对侧正中神经部位，以时程0.1～0.2ms，频率1～30Hz，时间3 000ms给予刺激，分别测量起始点及峰波幅，记录潜伏期与波幅。常规静脉采血5mL置于抗凝管，以3 000r/min离心血样10min，提取血清并于-70℃下保存待测。采用酶联免疫吸附法试剂盒(上海臻科生物科技有限公司)测定患儿炎症因子[白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)]水平，所有试剂盒操作均严格按照试剂盒自带说明书进行。

1.3.3 评估标准

1.3.3.1 认知功能 分别于治疗前、治疗12周后，采用中国修订的韦氏儿童智力量表(Chinese revised Wechsler Intelligence Scale for Children，C-WISC)[9]评估，主要分为语言及操作测试，包括语言智商(verbal intelligence quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient，PIQ)、总智商(full intelligence quotient，FIQ)三项。其中VIQ包括知识、领悟、算数、词汇、数字广度及分类项目；PIQ包括填图、图片排列、积木图、编码、图形拼凑项目；FIQ包括总项目，将粗分输入WISC系统进行自动计算，得分各项最终评分，得分越高认知功能越好。

1.3.3.2 生活质量 分别于治疗前、治疗12周后，采用儿童癫痫生存质量问卷(Quality of Life in Childhood Epilepsy，QOLCE)[10]评估，该量表共包括躯体功能、情感健康、行为能力、认知能力、社会功能5个维度，共76个条目，此外还包括总体健康及自测两个分量表，均折合成百分制，最终得分=(实际得分/总分)×100分，评分越高表示患儿生活质量越好。

1.4 观察指标

比较两组治疗前、治疗12周后的癫痫发作频率、癫痫发作持续时间、神经功能(SSR)、认知功能(C-WISC量表)、炎性因子(IL-6、TNF-α、hs-CRP)及生活质量(QOLCE问卷)的变化，并通过不良反应评估其用药安全性。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 托吡酯用量比较

两组简单性、复杂性部分性发作患儿托吡酯用量及所有患儿托吡酯总剂量差异均无统计学意义(P>0.05)，两组复杂性部分性发作患儿托吡酯用量均明显高于简单性部分性发作患儿(t值分别为10.238、7.080，P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿托吡酯用量比较Table 1 Comparison of topiramate dosages between the two

2.2 癫痫发作频率及持续时间比较

治疗12周后，两组患儿癫痫发作频率、发作持续时间较治疗前均显著下降(P<0.05)，且观察组癫痫发作频率、发作持续时间均明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿癫痫发作频率、发作持续时间比较Table 2 Comparison of epilepsy attack frequency and duration time between the two

2.3 神经功能比较

治疗12周后，两组患儿SSR潜伏期时长较治疗前均显著下降(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)；两组SSR波幅较治疗前均有显著上升(P<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿SSR比较Table 3 Comparison of SSR between the two

2.4 认知功能比较

治疗12周后，两组患儿C-WISC量表(PIQ、VIQ、FIQ)各维度评分均较治疗前显著上升(P<0.05)，且观察组C-WISC量表各维度评分均明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿C-WISC量表评分比较(分,Table 4 Comparison of scores of C-WISC scale between the two

2.5 炎性因子水平比较

治疗12周后，两组患儿IL-6、TNF-α、hs-CRP水平较治疗前均显著下降(P<0.05)，且观察组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明显低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患儿IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较Table 5 Comparison of levels of IL-6,TNF-α and hs-CRP between the two

2.6 生活质量比较

治疗12周后，两组患儿QOLCE问卷(躯体功能、情感健康、行为能力、认知能力、社会功能)各维度评分，分量表(总体健康、自测)评分及总分均较治疗前显著上升(P<0.05)；观察组QOLCE问卷(躯体功能、情感健康、行为能力、认知能力、社会功能)各维度评分，分量表(总体健康、自测)评分及总分均明显高于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患儿QOLCE问卷评分比较(分,Table 6 Comparison of scores of QOLCE questionnaire between the two

2.7 不良反应比较

治疗过程中，观察组患儿中出现2例睡眠障碍，1例食欲下降，不良反应总发生率为4.92%(3/61)；对照组出现2例睡眠障碍，2例多汗，2例食欲下降，1例恶心，不良反应总发生率为11.48%(7/61)，均无需特殊处理即可恢复。治疗期间患儿心、肝、肾功能均无异常，两组不良反应总发生率差异无统计学意义(χ2=0.899，P>0.05)。

3 讨论

3.1 小儿癫痫治疗使用托吡酯剂量

本研究将癫痫症状改善指标及神经、认知功能恢复情况作为评估标准，旨在通过观察外在症状的改善及内在发病因素的纠正，综合评估两种治疗方案对小儿癫痫的实际效果，使数据更具有说服力。结果显示，两组简单性及复杂性部分性发作患儿托吡酯用量，以及各组所有患儿托吡酯总用量差异无统计学意义，表明本研究后期疗效均不受托吡酯剂量的影响，两组复杂性部分性发作患儿的托吡酯用量均明显高于简单性部分性发作患儿，提示随着病因的复杂化，在治疗上需加大托吡酯用量。

3.2 小剂量托吡酯联合复方氨基丁酸维E对小儿癫痫发作频率及持续时间的影响

本研究发现观察组治疗后的癫痫发作频率及发作持续时间均明显低于对照组，这归功于联合用药的优势，小剂量托吡酯联合复方氨基丁酸维E可通过不同作用途径起到协同作用，进而提高临床疗效。癫痫发作时间与其病程有关，每位患儿均有各自的癫痫发作周期及频率，同样可作为临床判断药物疗效的指标。小剂量托吡酯可有效避免大剂量用药带来的不良反应，给予患儿最低有效剂量以改善症状，而在此基础上联合复方氨基丁酸维E可改善机体耗氧量、提高记忆力、提高抗缺氧能力等，有利于其癫痫发作的缓解。

3.3 小剂量托吡酯联合复方氨基丁酸维E对小儿癫痫神经和认知功能的影响

本研究结果显示，治疗12周后观察组神经功能及认知功能改善情况更佳，小儿癫痫高发的原因主要是神经系统发育尚不够成熟，大脑皮层皮质受到相应刺激后更容易异常放电，而因其脑部痫样放电传播过程与正常生理放电不同，患儿发病后则较容易出现自主神经、意识、感觉等多方面紊乱，不利于患儿身心健康发展[11]。托吡酯属于临床新型抗癫痫药物，可有效促进小脑颗粒细胞氯离子内流，并调节钠离子通道，阻断海人藻酸所介导的局部电流，对神经元异常放电起到直接性抑制作用，进而发挥理想的抗癫痫效果。以往研究显示，托吡酯常规剂量(6mg·kg-1·d-1)治疗后期随着剂量的增加较易引发中枢神经系统相关并发症，不利于患儿认知功能的恢复，王薇等[12]研究显示，常规剂量的托吡酯联合卡马西平虽然可以尽快控制患儿癫痫发作频率，但不良反应发生率高达62.73%。因此本研究采用小剂量托吡酯开始治疗，并根据患儿病情控制情况给予调整，以保证用药安全性。在此基础上联合复方氨基丁酸维E治疗，复方氨基丁酸维E的主要成分是γ-氨基丁酸、石菖蒲浸膏、刺五加浸膏、谷维素、烟酸等，均可有效改善患儿机体耗氧量，进而提高其认知功能。

3.4 小剂量托吡酯联合复方氨基丁酸维E对癫痫患儿炎性因子水平及生活质量的影响

研究表明，小儿癫痫表现出神经功能及认知功能异常，与炎性细胞因子水平密切相关，中枢神经系统的炎症反应通常伴随小胶质细胞、血脑屏障内皮细胞等的激活，进而导致血浆蛋白及免疫细胞等进入血脑屏障，共同参与炎症反应[13]。韩洁等[14]学者认为原发性癫痫患儿病情严重程度与炎性因子水平密切相关，且表现出脑电图异常改变。因此，临床检测相关炎性因子水平，不仅可评估其病情发展，且对治疗效果的评价具有重要意义。本研究选取较为常见的血清炎性因子指标，结果显示，观察组治疗后的炎性因子水平下降更明显，进而促进患儿生活质量的提高，分析原因，可能是托吡酯的吡喃果糖氨基磺酸酯结构具有多重抗癫痫作用，可通过阻断电压依赖性钠离子通道、阻滞钙离子通道、提高γ-氨基丁酸受体活性、抑制红藻氨酸亚型谷氨酸受体、抑制碳酸酐酶同工酶等多种途径发挥作用[15]。而复方氨基丁酸维E中的γ-氨基丁酸的镇静作用理想，可降低神经细胞元激动的同时发挥抗惊厥效果，而烟酸及维生素B1具有显著的保护神经元的功效，谷维素具有营养神经的作用[16]。两种药物联合使用可促进患儿病情的缓解，从而提高其生活质量，但对癫痫患儿炎症因子的具体作用尚不明确，可能与保护神经、促进疾病恢复有关。

3.5 用药安全及不足之处

本研究采取小剂量托吡酯治疗，结果显示，两组患儿治疗后的不良反应发生率差异无统计学意义，可放心用于临床。本研究不足之处在于样本纳入受到地区限制，为单中心研究，也未对患儿病情及发作类型进行具体细分，上述不足对结果是否存在影响需要后期增大样本量再深入研究。

综上所述，小剂量托吡酯联合复方氨基丁酸维E可有效改善癫痫患儿认知及神经功能，降低发作的频率及持续时间，提高患儿生活质量，其作用机制可能与降低患儿炎性因子水平有关，值得推广。