sFlt-1、sST2和MSP-α联合检测预测子痫前期的价值研究

姜 丽，奚 杰

(上海市嘉定区妇幼保健院，上海 201821)

从世界范围看，子痫前期影响着全球2%～5%的孕产妇[1]，不但影响母亲的健康，同时对后代的心血管和精神健康也有影响[2-3]，其发病与胎盘浅着床、免疫异常等密切相关，而这些早在妊娠早期及中期就已经发生，表现为早期的血清学分子异常，目前研究发现血清学分子巨噬细胞刺激蛋白-α(macrophage stimulating protein alpha,MSP-α)[4]和免疫性分子可溶性基质素2(immune molecule soluble stromal 2,sST2)[5]与子痫前期的发生密切相关，且早在发病前其在血液中的浓度就明显升高。目前关于可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,sFlt-1)的研究较多，如果能在子痫前期的发病早期检测出上述血清学分子[6]并及早进行干预有望提高母婴预后。本研究通过检测孕妇妊娠早期及中期血清sFlt-1、sST2和MSP-α水平，分析其在正常孕妇和子痫前期孕妇的差异及其对子痫前期的预测价值。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年10月至2019年10月在上海市嘉定区妇幼保健院定期产检并分娩的孕产妇作为研究对象。纳入标准：初次建卡时间为孕11～15周；单胎、月经规则，核对孕周准确的孕妇，年龄<40岁，在我院门诊建卡定期产检和分娩的孕妇。排除标准：既往有肾病及怀孕前有慢性高血压史，孕20周前出现高血压，唐氏筛查高危险的孕妇；有类风湿性关节炎等免疫性疾病，出血性疾病、血栓性疾病史的孕妇。根据是否并发子痫前期，将纳入研究的孕产妇分为子痫前期组和对照组。该研究获得我院医学伦理委员会批准，所有入选的孕妇在初次建卡时均已签署知情同意书。

1.2 方法

子痫前期的诊断标准根据中华医学会的诊断指南[7]，妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg伴尿蛋白≥0.3g/24h或随机尿蛋白≥(+)。追踪妊娠结局符合上述诊断标准的70例孕产妇作为子痫前期组(其中轻度子痫前期40名，重度子痫前期30名，包括早发性子痫前期4名)，对照组87例，两组孕产妇分别于孕11～15周、孕24～27周进行抽血，抽取5mL静脉血置于4℃冰箱，并于抽血当日1 500g离心15min提取血清，将提取的血清放置在-80℃冰箱保存，最后取出冰箱保存的血清通过ELISA方法检测血清中的sFlt-1、sST2和MSP-α的浓度。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、孕次、体质量指数(BMI)、孕早期平均孕周、孕中期平均孕周比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general information of the pregnant women between the two

2.2 两组早、中孕期血清学指标比较

子痫前期组在早孕期和中孕期的sFlt-1、MSP-α水平均高于对照组，中孕期的sST2水平亦高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组早孕期sST2差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组早、中孕期血清学指标的比较Table 2 Comparison of serum levels of the three serum biomarkers in early and middle pregnancy between the two groups

2.3 子痫前期影响因素的Logistic回归分析

Logistic回归分析结果提示早、中孕期的sFlt-1及中孕期sST2是子痫前期发病的危险因素。sFlt-1在早孕期和中孕期增高，子痫前期发病的危险增大，OR及其95%CI分别为：1.434(1.186～1.733)、1.724(1.403～2.117)，P<0.05；中孕期sST2增高，子痫前期发病的危险性增大，OR及其95%CI为1.163(1.001～1.303)，P<0.05。见表3。

表3 Logistic回归分析早、中孕期3种血清学分子对子痫前期发病的影响Table 3 Logistic regression analysis of correlations of the three serum biomarkers in early and middle pregnancy with occurrence of preeclampsia

2.4 sFlt-1、sST2、MSP-α单独和联合检测对子痫前期的预测价值

早、中孕期的sFlt-1和中孕期的sST2、MSP-α水平均可预测子痫前期的发病(P<0.05)，而3种指标在早、中孕期联合检测对该病诊断的敏感性为81.4%，特异性为94.3%，曲线下面积达0.911，都明显高于各指标单独检测，说明联合检测对子痫前期的预测意义较大(P<0.05)，见表4、图1。

表4 3种血清学指标单独和联合检测对子痫前期的预测结果Table 4 Predictive values of single detection and combined detection of the three serum biomarkers for preeclampsia

图1 ROC曲线分析3种血清学分子单独和联合检测对子痫前期发病的预测价值Fig.1 ROC of the predictive values of single detection and combined detection of the three serum biomarkers for preeclampsia

3 讨论

目前对子痫前期预测的研究都是希望通过在早孕期或者中孕期能够发现预测该病的血清学分子，本研究通过单独和联合研究早、中孕期sFlt-1、sST2和MSP-α与子痫前期发病的关系。

3.1 sFLT-1与子痫前期发病的研究

sFLT-1通过阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)发挥作用，在sFlt-1多种亚型中，灵长类动物体内特异性表达的sFlt-1-e15a9亚型在人类胎盘组织中表达量最高，而该亚型是灵长类动物特有的剪接变体，通过过量表达hsFlt-1-e15a可以建造晚发型子痫前期孕鼠的动物模型，而且在有肝脏疾病的孕鼠体内诱导发生了早发型子痫前期且合并宫内生长受限样症状，该因子可以诱发子痫前期所有的临床症状[8]。该血清学分子研究较成熟，能在早、中孕期预测子痫前期的发生[9]，在妇产科学教材里已经提及，本研究也发现其中孕期能预测子痫前期，甚至有研究发现其可以预测不良的妊娠结局[10]。sFlt-1对于合并高血压的孕妇预测子痫前期的价值则较低，所以本研究选取的对象均为无高血压合并症且初次产检血压正常的孕妇。

3.2 MSP-α与子痫前期发病的研究

MSP-α来源于胎盘，是目前研究较新的血清学分子，有研究发现MSP-α在子痫前期患者中明显增高，尤其是在早发型子痫前期，其通过RON酶起作用，RON为酪氨酸激酶，该酶调节细胞生长、分化和细胞的形态，也是潜在的营养因子，促进细胞增殖和迁移。MSP-α是RON的配体，是由60kDa的α链和31kDa的β链组成，所以推测MSP-α通过RON发挥作用，血液中升高的MSP-α通过结合RON，抑制其促进胎盘滋养细胞增殖及侵入肌层等作用，与胎盘浅着床相关，促进子痫前期的发病[4]。MSP-α目前文献报道研究较少，故本研究通过在孕期纵向比较其变化及其与子痫前期发病相关性，发现中孕期其水平在子痫前期组高于对照组，但中孕期预测特异度为77.0%，对子痫前期有一定的预测价值。

3.3 sST2与子痫前期发病的研究

ST2是白细胞介素(interleukin，IL)-1受体家族成员之一，表现为两种形式，一种为ST2受体；另一种为可溶性的ST2，即sST2。血液中sST2可以竞争细胞表面的ST2受体和IL-33结合，尤其是Th2细胞表面的ST2受体，阻断IL-33介导的Th2细胞免疫，使得免疫反应以Th1为主，同时sST2也可以由于免疫炎症反应而从血管内皮细胞分泌入血，从而导致子痫前期的发病。一项历时数年的随访研究发现该因子与日后高血压的发生密切相关[11]，一项涉及1 823名对象的研究发现其与心血管疾病的关系密切，甚至可以预测心衰的发生[12]，其对高血压导致的心血管疾病的预测价值仅次于B型钠尿肽(BNP)，推测该因子与妊娠期高血压疾病的严重阶段子痫前期的发生也有一定的关系，有研究发现其早在子痫前期发病前就在血液中高浓度表达[5]，但目前仍缺乏多中心和大样本的研究，也缺乏对其在整个孕期不同孕周的表达情况的系统研究。本研究分别于早孕期、中孕期研究其变化，并研究其预测子痫前期尤其是早发型子痫前期的价值，发现其早孕期在对照组和子痫前期组间的水平无差异，但是在子痫前期组中孕期明显增高，为(1.18±0.31)ng/mL，高于对照组的(1.06±0.24)ng/mL，且对子痫前期具有一定的预测价值，特异度为75.9%。

3.4 联合检测血清学分子可提高对子痫前期的预测价值

为了提高对子痫前期预测的敏感性和准确性，目前多采用联合检测血清学分子[13]，而本研究在早、中孕期联合检测上述指标也能预测子痫前期的发生，AUC达0.911，特异度和敏感度分别达94.3%和81.4%(P<0.05),而且特异度和敏感度均高于单独检测上述各项指标的敏感度和特异度。sFlt-1在早、中孕期对子痫前期均有预测价值，sST2和MSP-α只有在中孕期对子痫前期有一定的预测价值，但每种血清学分子单独检测的敏感度和特异度均低于联合检测。

综上所述，早、中孕期的sFlt-1、MSP-α，中孕期的sST2在子痫前期患者中均明显升高，sFlt-1、MSP-α和sST2联合检测可大大提高预测子痫前期的敏感度和特异度，通过对高风险孕妇孕早期给予口服小剂量阿司匹林[14]、孕期监测血压、控制体重、补充维生素D[15]等可以降低该病的发生，相信通过广大学者的努力，在不久的将来能发现更好的预测因子预测该病的发生，并通过早期干预降低该病的发生，对提高母婴健康有深远的意义。