二甲双胍联合优思明对超重型PCOS疗效及血清Betatrophin水平的影响

高赛赛，厉杨杨，厉钗微，叶程程

(温州市中西医结合医院内分泌科，浙江 温州 325000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的妇科内分泌疾病，主要表现为排卵功能障碍、高雄激素、肥胖、多毛、卵巢多囊样改变及代谢紊乱等[1]。尽管PCOS的病因尚未明确，但已知胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和随之而来的高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HI)在其发病机制中起重要作用[2]。Betatrophin是一种新近发现的血管生成素样蛋白家族成员，主要由肝脏和脂肪组织分泌，与脂质和葡萄糖代谢的调节有关。复方短效口服避孕药(compound short-acting oral contraceptives，COC)被用于PCOS患者的调整月经周期、降雄激素和改善多毛。优思明是一种新型COC，与天然孕激素有相似的药理作用，具有抗盐皮质激素和抗雄激素作用。本研究旨在探讨二甲双胍联合优思明治疗超重型PCOS的临床疗效及对血清Betatrophin水平影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年6月至2020年9月温州市中西医结合医院内分泌科及妇科门诊就诊的育龄期100例体重指数(body mass index，BMI)为24.00～28.00kg/m2的PCOS 患者作为研究对象，入选患者近期无生育计划。本研究经医学伦理委员会批准，患者均知情并签署知情同意书。

1.2 纳入标准

符合2003鹿特丹PCOS诊断标准[3]，即符合以下3个指征中的至少2个：①稀发排卵或无排卵；②临床表现和/或实验室检查结果提示有高雄激素；③超声下发现多囊卵巢(单侧或双侧卵巢中直径2～9mm的卵泡≥12个卵泡，和/或卵巢体积≥10cm3)。

1.3 排除标准

①存在其他引起雄激素升高的疾病，如先天性肾上腺皮质增生、库兴综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病，如高泌乳素血症、甲状腺功能异常、卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经等；②妊娠、手术或外伤、急慢性感染等；③合并心脑肾肝等脏器功能严重受损者；④患有严重的神经系统疾病及精神病者；⑤恶性肿瘤者；⑥药物禁忌或过敏者；⑦近3个月内使用影响糖脂代谢药物者。

1.4 分组与治疗方法

将入选的100例患者按照随机数表法分为对照组和研究组，每组50例。从月经周期第1天开始，对照组给予口服优思明(每日1片，连用21天)；研究组给予优思明联合二甲双胍(500mg/次，一日2次)口服，两组患者连续治疗3个月经周期。

1.5 观察指标

激素参数：采集所有患者清晨空腹静脉血，检测血清总睾酮(total testosterone，TT)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)。根据TT和SHBG计算游离睾酮指数(free testosterone index，FTI)。同时检测空腹葡萄糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR= FBG×FINS/22.5。测定患者血脂水平，包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)。采用酶联免疫吸附法检测血清Betatrophin水平和超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。

1.6 统计学方法

使用SPSS 19.0版本软件对数据进行统计学分析，连续变量表示为平均值±标准差，组间比较采用t检验。通过Pearson和Spearman方法分别分析了参数之间的相关性。线性回归分析评估血清Betatrophin水平的变化的相关因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前临床资料比较

两组患者治疗前年龄、初潮年龄、BMI、病程、激素水平、糖脂代谢指标、hs-CRP和Betatrophin水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data before treatment between the two

2.2 两组患者治疗后生化指标比较

研究组患者治疗后LH、FTI、FBG、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG、hs-CRP、Betatrophin水平均显著低于对照组(P<0.05)，而两组患者治疗后其余生化指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后生化指标比较Table 2 Comparison of biochemical indexes after treatment between the two

2.3 PCOS患者Betatrophin与生化指标的相关性分析

PCOS患者血清Betatrophin水平与FTI、hs-CRP、HOMA-IR均呈显著正相关(r值分别为0.324、0.335、0.241，P<0.05)，见图1。多元线性回归分析显示FTI、hs-CRP、HOMA-IR是影响血清Betatrophin水平升高的独立影响因素(P<0.05)，见表3。

图1 PCOS患者Betatrophin与生化指标的相关性散点图(A:FTI,B：hs-CRP,C:HOMA-IR)Fig.1 Scatter diagrams of the correlation between Betatrophin and biochemical indexes in patients with PCOS(A：FTI，B：hs-CRP，C：HOMA-IR)

表3 PCOS患者Betatrophin水平的多元线性Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of Betatrophin levels in patients with PCOS

3 讨论

3.1 多囊卵巢综合征对女性健康的影响

PCOS不仅影响育龄期女性的月经和生育，更会给患者带来代谢紊乱和远期健康问题[4]。由于种族、地区、生活习惯、PCOS诊断标准等差异，国内外报道的PCOS患病率为5%～15%[5]。研究发现PCOS与慢性炎症、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、葡萄糖耐受受损、代谢综合征(metabolic syndrome，MS)、超重或肥胖症、高血压及罹患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的风险增加相关[2]。此外，PCOS患者易发生血脂异常，表现为TG、LDL-C浓度升高，HDL-C浓度降低[6]。

超重或肥胖是一种身体脂肪过多的疾病，与IR密切相关，并增加了患MS的风险，包括血脂异常、高血压、T2DM和心血管疾病。文献报道50%～60%的PCOS女性超重或肥胖[7]。体重增加虽然不是PCOS必有的表现，但超重或肥胖加剧了PCOS妇女的代谢功能障碍，使她们的表型恶化。肥胖、高雄激素和IR是PCOS的临床特征，也是代谢紊乱的核心病理机制。研究发现PCOS女性可能会改变正确储存脂肪的能力，导致脂肪在非脂肪组织(包括卵巢)中异位堆积，从而引起代谢紊乱和生殖功能异常[6]。此外，超重或肥胖、IR可通过增加循环雌激素水平进而导致PCOS患者子宫内膜病变的风险增加。

3.2 二甲双胍联合优思明对超重型PCOS疗效及血清Betatrophin水平的影响

随着COC的不断更新换代，其中雌激素含量越来越低，副作用也逐渐减少。优思明是一种含有屈螺酮和孕激素的新型避孕药，不仅可改善高雄激素、调整月经周期，还可以降低患者血压和体重。2018年由中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组制定的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》指出COC不仅可调整PCOS患者的月经周期、预防子宫内膜增生，还可使高雄激素症状减轻，可作为育龄期无生育要求的PCOS患者的首选[8]。

二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，能抑制肠道葡萄糖的吸收、肝糖原异生和输出，增加组织对葡萄糖的摄取利用，提高胰岛素敏感性，有降低高血糖的作用，但不降低正常血糖。本研究结果发现研究组患者治疗后LH、FTI、FBG、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG、hs-CRP和Betatrophin水平均显著低于对照组(P<0.05)，提示二甲双胍联合优思明对超重型PCOS疗效优于单一使用优思明，这与国内外文献报道的结果一致[9]。Al Khalifah等[10]的meta分析结果显示二甲双胍可改善PCOS患者葡萄糖代谢异常，并降低TC和LDL-C水平。慢性炎症和氧化应激在PCOS发病中起一定作用，hs-CRP是反映机体非特异性炎症反应的重要指标之一[11]，研究发现PCOS患者易出现血清hs-CRP升高、颈动脉内膜-中膜厚度、内皮功能障碍[12]。Chen等[13]的一项meta分析结果显示二甲双胍治疗可降低PCOS患者血清hs-CRP水平，这与本研究结果一致。

3.3 PCOS患者Betatrophin与生化指标的相关性

近年来，Betatrophin因与肥胖和IR相关而越来越受到关注。然而，在人类中血清Betatrophin水平与糖尿病、肥胖和血脂的关系仍有争议。本研究结果发现PCOS患者血清Betatrophin水平与FTI、hs-CRP、HOMA-IR均呈显著正相关(P<0.05)，Logistic回归分析显示FTI、hs-CRP、HOMA-IR是影响血清Betatrophin水平升高的独立影响因素(P<0.05)，这与大多数文献报道的结果一致[14]。Qu等[15]研究报道PCOS患者Betatrophin水平显著高于健康女性，当根据是否存在IR对所有研究对象进行亚分组时，患有PCOS和IR的女性具有更高水平的Betatrophin浓度，提示其可能作为PCOS患者IR的独立预测因子。此外，研究发现血清Betatrophin水平与脂质代谢相关，一项来自伊朗的研究显示Betatrophin与动脉粥样硬化脂质谱的生成有关[16]。

综上所述，二甲双胍联合优思明治疗可有效控制超重型PCOS患者糖脂代谢紊乱，降低血清炎症指标hs-CRP和Betatrophin水平，临床上对于超重或肥胖的PCOS患者可在指导健康生活方式的同时采用二甲双胍联合优思明治疗，以提高临床疗效。