两种布洛芬给药方式治疗早产儿动脉导管未闭的临床观察

王洲洪，李格花，黄少玲，黄春贞，邓福先

(南宁市第一人民医院，广西 南宁 510022)

动脉导管开放是胎儿在子宫内赖以生存的一条生理性通道。当胎儿出生后，新生儿开始自主呼吸，肺膨胀并承担气体交换功能，肺循环和体循环各司其职，动脉导管因用进废退而自动闭合。足月儿出生后10～15h动脉导管即开始发生功能性关闭，目前动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是指出生后新生儿动脉导管开放持续72h以上[1]。新生儿PDA是一种常见的先天性心血管畸形，占先天性心脏病的10%～21%，多见于女性，早产儿随着胎龄的降低发病率明显增加[2]。国外文献报道超低出生体质量儿(extremely low birth weight infants，ELBWIs)PDA发生率高达40%～60%[3]，体重<1 000g的早产儿发病率可高达80%[4]。目前由于药物的早期干预，新生儿的后期动脉导管自然闭合概率开始变得不明确[5]。PDA所致的导管水平分流可引起肺/体循环改变，肺循环淤血，肺循环血流增加，体循环血量减少，重新分布各脏器血流量，诱发多种并发疾病，例如新生儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、充血性心力衰竭、肾损伤、脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、喂养不耐受(feeding intolerance，FI)等，也影响了早产儿存活率，严重者危及生命[6]。目前临床上内科治疗多以药物促进动脉导管闭合，本研究选取近3年我院新生儿科符合血流动力学改变显著PDA(hemodynamically significant PDA，hsPDA)[7-8]患儿病例，采取口服及经直肠给药两种给药方式，根据患儿动脉导管关闭情况及不良反应比较两种给药方式的优缺点。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取南宁市第一人民医院2017年6月至2020年6月收治的276例诊断符合hsPDA而给予布洛芬药物治疗的早产儿作为研究对象。详细记录早产儿一般资料，包括性别、胎龄、日龄、体重及相关诊断和临床症状。276例早产儿根据给药方式的不同分为观察组(经直肠给药)和对照组(口服给药)各138例。其中，男119例，女157例；出生胎龄在25～34周237例，34+1～36+6周39例；出生体重680～3 100g。观察组与对照组出生后禁食的比例差异有统计学意义(χ2=19.256，P<0.05)，其他资料两组间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究获得医院医学伦理委员会批准，患儿监护人均签署知情同意书。

表1 两组患儿出生时临床资料Table 1 Clinical data of infants at birth in the two

1.2 纳入标准

目前hsPDA的定义尚无统一标准，本研究采用以下定义：心脏超声明确存在①左向右分流(或双向双期分流)；②左心房与主动脉根部比值>1.3；③动脉导管直径>1.5mm且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化[9]。同时选取必须禁食者包括频繁呕吐、食道闭锁、十二指肠狭窄、十二指肠闭锁而直肠功能正常者18例纳入观察组。

1.3 排除标准

①动脉导管水平右向左分流的严重先天性心脏病，如右向左分流的房间隔缺损/室间隔缺损及法洛四联征等；②Ⅲ级及以上IVH；③血清肌酐水平>159.1mmoL/L，尿量<1mL-1·kg-1·h-1；④严重感染；⑤血小板数量<60×109/L；⑥凝血功能障碍有出血倾向；⑦肺动脉压≥40mmHg[10]；⑧NEC；⑨其他原因不能继续治疗者；⑩有布洛芬使用禁忌症者。

1.4 治疗方法

使用美国GE公司生产的Vivid7彩色多普勒超声诊断仪，S8-3探头(频率8MHz)。安静状态下进行常规心脏超声切面检查诊断PDA。所有患儿均采用综合性治疗，包括限液、静脉营养、呼吸支持、肺表面活性物质应用、防治感染及出血、预防和治疗并发症。根据患儿消化道情况酌情增减奶量。

布洛芬治疗方法：口服或经直肠给予布洛芬混悬液(国药准字H19991012；规格：15mL，0.6g/瓶)，首剂10mg/kg，第2、3剂为5mg/kg，每剂间隔24h[11-12]，3次给药完毕后24h复查心脏超声了解动脉导管闭合情况，未闭合且动脉导管直径>1.5mm者再次用药3天1个疗程。①口服：予以布洛芬口服或经胃管注入；②直肠灌注给药：先清洁排便，抽取布洛芬混悬液，用预先温热的小号胃管经肛门插入4～5cm后缓慢推入(1min左右推完)，之后拔出导管，轻揉臀部，抬高臀部5～10min后恢复原体位。

1.5 观察指标

两组治疗前后分别检查头颅彩超、血常规、肝肾功能、尿量、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，用药期间观察两组患儿是否有少尿、胃出血、IVH、NEC、BPD、新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)、喂养不耐受等并发症。治疗4天后，两组患儿分别复查心脏超声，观察并记录动脉导管的闭合情况，测量PDA肺动脉端未闭内径。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组动脉导管直径变化

治疗前，观察组患儿动脉导管直径最大为4.9mm，最小为1.7mm，对照组最大为5.1mm，最小为1.6mm。治疗前、后两组动脉导管直径差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组动脉导管闭合114例(82.60%)，对照组闭合109例(78.98%)，两组差异无统计学意义(P>0.05)。左心房内径∶主动脉内径(ratio of the left atrium to aorta diameter，LA∶AO)在治疗前均大于1，治疗后接近于1，两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组心脏超声检查动脉导管直径的比较Table 2 Comparison of arterial catheter diameter in cardiac ultrasonography between the two

2.2 两组治疗前后实验室指标变化

治疗后，观察组、对照组患儿的血小板均轻度下降，肌酐、尿素氮均轻度上升，但两组间差异均无统计学意义(P>0.05)；两组PGE2、总胆红素(total bilirubin，TBIL)水平差异也均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组实验室指标变化Table 3 Changes of laboratory indicators in the two

2.3 两组并发症及死亡情况

观察组与对照组在少尿、PPHN、IVH、BPD、ROP及死亡人数方面差异均无统计学意义(P>0.05)，观察组胃出血、NEC及FI的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组并发症及死亡发生情况[n(%)]Table 4 Occurrence condition of complications and deaths in the two groups[n(%)]

3 讨论

3.1 早产儿PDA发病相关因素

目前研究发现，早产儿PDA的发生除了与自身动脉导管的组织发育不成熟、不易发生重塑有关外，还与动脉导管对氧、血管活性物质的反应异常有关；遗传因素也参与了早产儿PDA的发病[13]。肺的扩张、肺血管阻力的降低、氧含量的增加、体循环阻力的增加、前列腺素(prostaglandin，PG)的降低等因素促使动脉导管闭合，而动脉血氧分压升高、局部和循环中PGE2浓度下降是引起动脉导管闭合的最重要的原因[14]。血小板计数减少与HsPDA发病率无明显关系[15]。

3.2 前列腺素对PDA作用机制探讨

早产儿PDA的一般治疗包括限制液量、利尿等对症处理；PDA的特殊药物为环氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂，如布洛芬、吲哚美辛和对乙酰氨基酚等。PG由花生四烯酸在前列腺素合成酶的作用下生成的一类旁-自分泌激素，在不同部位产生的前列腺素类型不一样，通常对邻近组织起作用。在动脉导管壁内合成的PGE2通过与其特异性G蛋白耦联受体(prostaglandin E2receptor 1-4，EP1-4)结合，激活腺苷酸环化酶，增加cAMP浓度，抑制收缩蛋白对钙离子的敏感性，使导管舒张，现在仍然认为PGE2是维持导管开放最强力、最重要的前列腺素类物质[16]。目前降低PGE2水平是内科治疗新生儿PDA的主要方法。布洛芬是芳基丙酸类非选择性环氧合酶抑制剂，能够抑制PG合成，降低血液循环中PG水平，促使动脉导管闭合，早已经被美国FDA批准用于治疗新生儿PDA，渐渐取代了吲哚美辛[17]，目前在国外也还有吲哚美辛灌肠方法治疗的报道[18]。

3.3 经直肠给药在早产儿的临床应用

直肠给药主要用于无法口服的患者[19]。在我国古代早已有直肠给药的用药方式，东汉时期张仲景在《伤寒论》中首创了肛门栓剂和灌肠术。小儿直肠黏膜血液循环旺盛，吸收能力很强，药物可以通过3条途径进入血液循环。直肠灌注溶液时，主要经直肠肛门周围两个静脉丛吸收到下腔静脉，快速分布全身，直肠中下段及肛门的黏膜较厚且血管丰富，在此部位药物可获得迅速充分的吸收。因直肠中下段血流不经肝脏直接返回体循环，经直肠给药50%～75%可回避肝脏首过代谢，提高其生物利用度[20]。还可以通过直肠淋巴系统吸收后，经乳糜池，胸导管进入血液循环。布洛芬经直肠给药在儿童及成人已经较多栓剂运用，用药后布洛芬经直肠吸收，达峰时间(time-to-maximum，Tmax)为10～12min，且无明显的后滞时间，峰浓度(concentration maximum，Cmax)为(13.88±1.92)mg/L。蛋白结合率为99%，本品主要在肝内代谢，绝大部分经肾由尿液排出，其中的1%为原形物，一部分随粪便排出，两种制剂具有生物等效性。有研究显示经直肠灌注给药的生物利用率是口服给药的2倍，且无副反应及后遗症。从本研究的数据可以看出：布洛芬经直肠给药在动脉导管关闭率、PPHN、IVH、ROP、BPD、PGE2浓度、血小板减少、少尿、肌酐、尿素氮、病死率方面与口服给药差异均无统计学意义(P>0.05)。这与国外文献报道一致[21]。有研究显示早期喂养，喂养量大的早产儿布洛芬口服后1周内，消化道出血、NEC的发生率较少[22]。但比较副作用及不良反应，本研究中已经喂养的患儿布洛芬经直肠给药后，发生消化道疾病如胃出血、NEC、喂养不耐受的比例低于对照组。尤其对食道闭锁、十二指肠畸形、NEC患儿，在评估患儿病情后部分患儿仍能给予布洛芬经直肠给药治疗HsPDA。

综上所述，布洛芬经直肠给药吸收快，能与口服布洛芬达到相同的治疗hsPDA效果，减少了胃出血、NEC、喂养不耐受的发生，简单、安全、方便，还适用于一些不能口服但是可以直肠给药的患儿，目前我科未发现直肠方面任何不良反应，值得临床应用推广。