胰岛素不同治疗方案对妊娠期糖尿病的影响

徐炜炜，张红英

(陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是孕妇在妊娠期间发现的特殊糖尿病，该病是一种常见的妊娠期并发症，其主要特征在于胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[1]。随着人们饮食及生活习惯的改变，GDM的发病率呈现逐年上升的趋势[2]。GDM可诱发不良妊娠结局，包括母亲酮症酸中毒、先兆子痫、早产，新生儿呼吸窘迫综合征、巨大儿、出生缺陷等并发症，甚至导致围产儿死亡[3]。有研究指出，严格控制GDM患者血糖水平能够有效改善分娩结局[4]。临床上通常采用胰岛素控制GDM患者血糖水平，改善IR症状。随着临床上对GDM患者血糖控制要求的提高，胰岛素治疗方案也发生了一定的转变[5]。中、长效胰岛素配合短效胰岛素在GDM患者血糖控制方面均表现出一定成效，但关于两种治疗方案对GDM患者妊娠结局的影响鲜有报道。本研究旨在探讨胰岛素不同治疗方案对GDM患者血糖控制情况和妊娠结局的影响，为优化临床治疗方案提供一定的理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将陕西中医药大学第二附属医院2017年2月至2019年2月收治的90例GDM患者作为研究对象，根据治疗方式的差异，将采用地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗的患者纳入A组，将采用精蛋白生物合成人工胰岛素联合门冬胰岛素治疗的患者纳入B组，每组各45例。A组年龄23～37岁，平均(30.68±4.92)岁；B组年龄22～39岁，平均(30.72±4.89)岁。纳入标准：①在陕西中医药大学第二附属医院定期进行检查并分娩者；②符合国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG)推荐的诊断标准[6]，确诊为GDM；③单胎妊娠；④符合GDM胰岛素应用指征；⑤自愿加入本研究，并签署知情同意书。排除标准：①合并其他严重疾病者；②胰岛素治疗禁忌者；③依从性较差者；④非自然受孕者。本研究经过陕西中医药大学第二附属医院伦理委员会同意批准。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

A组采用短效胰岛素门冬胰岛素联合长效胰岛素地特胰岛素进行治疗。门冬胰岛素(国药准字J20150073，规格：3mL∶300IU)注射剂量0.3～0.8IU·kg-1·d-1，三餐前进行皮下注射；睡前皮下注射地特胰岛素(国药准字J20140107，规格：3mL∶300IU)，初始剂量0.1～0.2IU·kg-1·d-1。根据患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)及餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)水平变化情况调整门冬胰岛素与地特胰岛素的注射剂量，每2～3d调整1次，每次2～4IU，直至患者的FPG、2hPG水平达标。B组采用短效胰岛素门冬胰岛素联合中效胰岛素精蛋白生物合成人工胰岛素进行治疗，睡前皮下注射精蛋白生物合成人工胰岛素(国药准字J20050011，规格：3mL∶300IU)，初始剂量0.1～0.2IU·kg-1·d-1。门冬胰岛素使用方法及胰岛素剂量调整方法同A组。

1.3 观察指标

①血糖指标：检测两组患者治疗前后糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、FPG、2hPG的控制情况；②胰岛素指标：通过胰岛素释放法检测两组患者治疗前后空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平，并根据公式HOMR-IR=FPG×FINS/22.5计算HOMR-IR；③血清IRS-1、IRS-2水平检测：采用激光光密度扫描仪检测两组患者治疗前后血清IRS-1、IRS-2表达量；④妊娠结局：记录两组患者孕妇剖宫产、妊娠期高血压疾病及新生儿低血糖、高胆红素血症发生率，并进行分析比较。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者血糖控制情况比较

治疗前，两组患者HbAlc、FPG、2hPG水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A组HbAlc、2hPG水平均明显低于B组，差异有统计学意义(t值分别为2.080、8.146，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者血糖控制情况比较Table 1 Comparison of blood glucose control between the two

2.2 两组患者胰岛素指标比较

治疗前，两组患者HOMA-IR、FINS水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A组的HOMA-IR明显低于B组(t=17.965)，FINS明显高于B组(t=34.141)，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者胰岛素指标比较Table 2 Comparison of insulin indexes between the two

2.3 两组患者血清IRS-1、IRS-2水平比较

治疗前，两组患者血清IRS-1、IRS-2水平及IRS-1/2比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A组IRS-2水平明显低于B组(t=2.140)，IRS-1水平及IRS-1/2均明显高于B组(t值分别为2.036、2.153)，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者血清IRS-1、IRS-2水平比较Table 3 Comparison of serum IRS-1 and IRS-2 levels between the two

2.4 两组患者妊娠结局比较

两组患者剖宫产、妊娠期高血压疾病及新生儿低血糖、高胆红素血症发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者妊娠结局比较[n(%)]Table 4 Comparison of pregnancy outcome between the two groups[n(%)]

3 讨论

3.1 GDM的发病机制

GDM可分为两种情况，一种是孕妇在原有糖尿病基础上妊娠，称为“糖尿病合并妊娠”；另一种是妊娠前糖代谢正常或潜在糖耐量减退，妊娠期才确诊为糖尿病，称为“妊娠期糖尿病”[7]。IR是指脂肪细胞、骨骼肌细胞、肝脏细胞等靶细胞对常规剂量胰岛素表现出低于常规生物学效应的状态。IR是GDM的典型特征，IR的发生与胰岛素受体信号传导异常有密切关联，胰岛素受体底物(IRS)在该通路中起到重要的调节作用。IRS-1是胰岛素受体酪氨酸激酶作用的底物，也是胰岛素信号传递途径中承上启下的信号蛋白，在IR中起到关键作用。胰岛素受体β亚单位可与IRS-1发生特异性结合，参与葡萄糖的转运工作[8]。一旦IRS发生磷酸化或其表达水平降低均会影响葡萄糖的转运过程，从而诱发IR，机体对葡萄糖的摄取及利用率降低[9]。IRS-2是胰岛素信号传导通路的连接蛋白，正常情况下，IRS-1在胰岛素信号转导中占主导地位，但当其受到抑制时，IRS-2则会替代IRS-1成为主要底物，IRS-2水平上调会导致多种糖尿病样症状。妊娠期IR受到多方面影响，但总体上可以概括为IRS-1水平异常影响胰岛素信号传递，故考虑GDM的发生与IRS有一定联系。杨敏等[10]指出，GDM患者胰岛素信号途径异常与IRS-1、IRS-2异常表达相关，IRS-1水平异常下调、IRS-2水平异常升高导致患者外周血液脂肪因子网膜素-1(Omentin-1)表达水平下调，影响机体糖脂代谢过程，继而导致患者肥胖并推动GDM疾病进程。

3.2 GDM的治疗方案

GDM在我国发病率为1%～5%，近年来仍在不断上升[11]。该病会增加妊娠不良事件的发生，影响母婴健康，临床上应给予高度重视。口服降糖药是治疗GDM的首选方案，其有效性与安全性得到了广泛证实。但我国仅对部分知情同意患者使用降糖药治疗，多数情况下临床都采用胰岛素帮助患者控制其血糖水平。门冬胰岛素是用于GDM临床治疗的短效胰岛素，其在注射后15min即可起效，30min即可达到血药峰值[12]。临床研究结果表明，门冬胰岛素能够有效降低GDM患者血糖水平，三餐前皮下注射可以有效避免GDM患者餐后血糖水平过高[13]。但其作用持续时间较短，维持血糖水平稳定对改善GDM患者妊娠结局具有重大意义，因此临床上通常采用中、长效胰岛素联合短效胰岛素治疗的方式，帮助患者实现长时间血糖水平控制[14]。地特胰岛素是与生理性胰岛素较为接近的一种长效胰岛素，其起效速度较慢，但持续作用时间较长，可达24h。精蛋白生物合成人胰岛素属于中效胰岛素，与短效胰岛素联用可以弥补其作用持续较短的缺点，为血糖水平持续控制提供一定的辅助效果。

3.3 胰岛素不同治疗方案对GDM的影响

申英姬[15]、李万波[16]研究表明，采用胰岛素治疗可以有效控制GDM患者血糖水平，减少母体并发症的发生率，有助于改善分娩结局。张露方[17]的研究发现，注射地特胰岛素治疗相对于采用中效胰岛素优泌林可以更好地控制GDM患者的血糖水平，且患者在用药后低血糖发生率与新生儿不良结局发生率更低，表现出较高的安全性与较高的优选价值。孟贵琴等[18]研究指出，门冬胰岛素联合精蛋白生物合成人工胰岛素与门冬胰岛素联合地特胰岛素两种治疗方案在母婴结局情况方面比较差异无统计学意义，但联合长效胰岛素治疗可以明显减少胰岛素注射次数，有效改善患者2hPG等血糖指标。其原因可能在于地特胰岛素属于长效胰岛素，其作用覆盖时间较广，对GDM患者血糖的控制效果更佳。本研究表明，采用门冬胰岛素联合地特胰岛素与门冬胰岛素联合精蛋白生物合成人工胰岛素均能降低GDM患者的HbAlc、FPG、2hPG水平，但门冬胰岛素联合地特胰岛素的治疗方案在HbAlc与2hPG水平控制效果上优于门冬胰岛素联合精蛋白生物合成人工胰岛素，提示地特胰岛素可以更好地与门冬胰岛素的作用相叠加，其原因在于靶蛋白可与地特胰岛素发生可逆性结合，并释放游离单体，有利于对GDM患者HbAlc的调节，且长效胰岛素具有减少血糖变异程度的效果，有助于稳定患者的血糖水平。治疗后，A组IRS-2水平明显低于B组(P<0.05)，IRS-1水平及IRS-1/2均明显高于B组(P<0.05)，提示IRS-1磷酸化异常和位置迁移得到了有效改善，加强了胰岛素信号传递过程，有效减轻了机体IR状态。治疗后，两组患者FINS水平上调，且A组明显高于B组(P<0.05)，提示患者胰岛素分泌不足的症状得到有效改善，且门冬胰岛素联合地特胰岛素的疗效优于门冬胰岛素联合精蛋白生物合成人工胰岛素。对两组患者妊娠结局比较可知，两组患者剖宫产、妊娠期高血压疾病及新生儿低血糖、高胆红素血症发生率的比较差异均无统计学意义(P>0.05)，这与牛瑞芝等[19]、黄佩贤等[20]研究结果相似，提示两种胰岛素治疗方案改善GDM患者妊娠结局的效果相近，使用长效胰岛素并不能增加GDM患者不良妊娠结局发生率。

综上所述，门冬胰岛素联合地特胰岛素可以有效控制GDM患者的血糖水平，上调血清IRS-1水平，并下调IRS-2水平，有效地改善了机体IR状态。其对患者血糖及生化指标改善效果优于门冬胰岛素联合精蛋白生物合成人工胰岛素的治疗方案，值得进行临床推广。