药师审方对静脉药物集中调配中心抗肿瘤药物不合理医嘱干预分析

刘秀兰，刘异，裘琳

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

我国恶性肿瘤发病率逐年来不断上升，抗肿瘤药物使用率也随之增加，而传统的抗肿瘤药物安全范围窄，作用机制及药动学相对复杂，临床上根据不同化学治疗(化疗)方案，多采用联合用药的方式，在治疗肿瘤的同时，严重不良反应非常多。尽管近年来，医药技术的发展，很多分子靶向药物诞生，为临床抗肿瘤药物治疗提供新的选择，但其不良反应仍然不能忽视[1]。同时，因化疗药的不合理应用导致的药物不良反应增多或加重的事件也一直存在。我院静脉药物集中调配中心(pharmacy intravenous admixture services，PIVAS)覆盖全院所有时段化疗医嘱的审核和配置。药师通过对PIVAS医嘱审核平台，对抗肿瘤药物使用集中管理、审核、配置抗肿瘤药物医嘱可有效干预临床上抗肿瘤药物的不合理使用、保障临床安全、有效、合理用药。报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 统计2018年PIVAS抗肿瘤药物医嘱，对不合理医嘱进行总结分析。

1.2方法 通过PIVAS审方系统，根据药品说明书、工具书、参考文献及权威指南等资料，将2018年1—12月抗肿瘤药物医嘱进行审核，内容主要包括溶媒种类、溶媒量、给药剂量、给药顺序、给药时间、给药途径、配伍禁忌等，对不合理化疗医嘱总结分析，不断改良审方工作，并对改良后效果进行比较分析。

1.3统计学方法 统计数量以占比率(%)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12018年不合理医嘱分类统计情况 2018年1—12月，PIVAS共审核医嘱42 838份，不合理医嘱269份。见表1。

表1 2018年不合理医嘱分类统计

2.22018年排名前四的不合理医嘱干预前后的效果分析 2018年1—6月(干预前)不合理医嘱185份，占比约0.92%，2018年7—12月(干预后)不合理医嘱84份，占比约0.37%，差异有统计学意义(P<0.01)。2018年不合理医嘱排名前四分别为溶媒种类、溶媒量、给药剂量、给药顺序的不适宜。干预前后溶媒种类、溶媒量、给药顺序的不适宜显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)，干预前后给药剂量不适宜也显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2018年排名前4不合理医嘱干预前后的效果分析

2.32018年排名前四的不合理医嘱列表分析 本次调查发现溶媒选择、溶媒用量在不合理医嘱中占比最大，其次是给药剂量偏大或未达到有效给药浓度，这些因素一定程度上会影响药物疗效，增加毒副作用。抗肿瘤药物的治疗常采用联合用药，而药物使用顺序也存在许多问题，根据不同的肿瘤化疗方案，通过对序贯给药和时辰用药等方法，针对性选择合理的给药顺序，可一定程度上提高联合用药的疗效及显著降低毒副作用。见表3。

表3 2018年排名前4的不合理医嘱列表分析

2.4药师干预不合理医嘱后临床医师的接受度调查研究 与干预前比较，2018年7—12月实施PIVAS医嘱审方干预后，不合理医嘱为84份，占比约0.37%，不合理医嘱显著降低。且通过每月调研临床医生对不合理医嘱干预接受度问卷，结果发现：临床医生接受度为100%。

3 讨论

我院PIVAS为药师审核不合理的医嘱并及时反馈给临床医生修改提供了及时、便捷的沟通平台。日常工作中发现临床医生更注重治疗药物选择，而忽视对溶媒种类、溶媒量、给药剂量、给药顺序、给药时间、给药途径的不适宜等问题，临床医生会接受审方药师建议并及时修改医嘱，现对常出现的不合理医嘱的干预进行总结分析。

3.1溶媒种类及用量不适宜 本次溶媒选择不合理医嘱中出现频率较高为依托泊苷、吡柔比星、洛铂及紫杉醇脂质体等。如洛铂用0.9%氯化钠注射液(NS)溶解，会与氯离子形成螯合物，增加其降解，推荐先用灭菌注射用水10 mL初溶，再用5%葡萄糖注射液(GS)稀释，增加药物溶解度，针对无法使用GS情况，如糖尿病的肿瘤患者、恶性胸腔积液灌注化疗等，有文献报道其在NS中溶解后的4 h内稳定[2]；同时药物根据不同剂型，溶媒也有差异，如紫杉醇可选用NS、GS等溶媒溶解，而紫杉醇脂质体只能选用GS，因NS或其他电解质溶媒会引起脂质体聚集，引起脂质体结构破坏；而白蛋白结合紫杉醇只能选用NS，因酸性或碱性溶液会引起蛋白质凝固变性而失效[3]。抗肿瘤药物的有效血药浓度与肿瘤细胞接触时间是影响化疗效果的重要因素[4]。故溶媒量过小，药物不能充分溶解，可能产生不溶性微粒、药液浑浊，甚至析出结晶；而溶媒量过大会导致一些不稳定药物分解，药物疗效降低，如需要在10～30 min内输注完成的药物，建议溶媒量不超过100 mL[5]。

3.2药物剂量不适宜 临床上抗肿瘤药物剂量选择多数是根据患者体表面积，参照药品说明书或指南对疾病的推荐剂量范围来选择抗肿瘤药物剂量，对于特殊药物，如甲氨蝶呤，需要根据血药浓度监测结果，调整给药剂量，这样才能达到预期的化疗效果，且不增加不良反应。剂量过小未能达到所需血药浓度，不能有效杀灭肿瘤细胞，甚至可能诱导肿瘤细胞产生耐药性，剂量过大则会加重毒副作用[6]，如雷替曲塞，推荐3 mg·(m2)-1，剂量偏大，毒副作用加大。其次，某些药物，如多西他赛、紫杉醇、多柔比星脂质体、贝伐珠单抗、利妥昔单抗可能引起变态反应，建议先给予小剂量进行过敏试验，若无变态反应，再将大剂量(剩余药物)溶于合适的溶媒中给药，以免因不良反应中断输液而造成药物浪费。最后，根据不同肿瘤类型选择不同给药剂量，常见的如甲氨蝶呤、阿糖胞苷，针对难治性或复杂性急性白血病使用中或大剂量方案；原始细胞增多或转化型原始细胞增多的骨髓增生异常综合征使用小剂量，建议根据患者病症合理选用药物剂量[7]。

3.3给药顺序不适宜 临床上常采用多种药物联合的化疗方案治疗肿瘤疾病，合理选择给药顺序可促进药物协同增效，减少毒副作用，降低或延迟耐药性。首先，抗肿瘤药物之间发生相互作用，包括药动学(药物的代谢和排泄)和药效学(药物疗效协同或增敏作用等方面)。如多柔比星与紫杉醇联合使用时[8]，紫杉醇与多柔比星通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径。紫杉醇滴注后用多柔比星会提高多柔比星的血药浓度，而先输注紫杉醇再输注多柔比星，发生中性粒细胞减少和加重口腔炎。其次，根据细胞增殖动力学原理，生长快的肿瘤细胞应先用周期特异性药物大量杀灭增殖期细胞，然后用非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。但针对生长慢的肿瘤细胞，应先用周期非特异性药物杀灭部分，使其进入增殖期后再用周期特异性药物杀灭肿瘤细胞。如长春新碱和环磷酰胺联用时[9]，先用长春新碱，6～8 h后给予环磷酰胺，长春新碱具有同步化作用，可使细胞停滞在M期，6～8 h细胞同步进入G1期，再用环磷酰胺增效。第三，临床上常根据药物的刺激性强度和浓度高低来选择给药顺序，刺激性大者先用，刺激性类似者依据先浓后稀的原则使用，主要是为减少药液渗出概率，减少对周围组织的不良刺激[10]。

3.4其他不适宜 根据肿瘤药物自身稳定性、最佳疗效及最小毒副作用原则，选择合适的滴注时间，如吉西他滨半衰期短，体内清除率高，建议滴注时间缩短，降低对骨髓抑制及高敏反应的发生[11-12]。

综上所述，药师依托PIVAS审方平台对静脉用抗肿瘤药物调配实行集中管理，可对抗肿瘤药物配置全过程进行质量控制。同时药师通过定期分析、总结及时将临床使用抗肿瘤药物的问题汇总分析，及时干预，极大地提高了合理用药水平[13-14]。