多灶甲状腺微小乳头状癌与中央区淋巴结转移的关系研究

湛喜梅，王文胜，李 帅，张冠男，刘 静，吴海滨

(河南大学第一附属医院甲状腺乳腺外科，河南 开封 475000)

甲状腺微小乳头状癌(PTMC)是指肿瘤最大直径小于或等于1 cm的甲状腺乳头状癌(PTC)[1]，其是PTC中最常见的亚型。虽然大部分PTMC发展缓慢、结局好，可是仍有一些PTMC患者出现了复发、转移，甚至死亡[2-3]，其中淋巴结转移，特别是中央区淋巴结转移(CLNM)最多见，比例高达82%[4-5]。对于临床淋巴结阴性的PTMC，是否行预防性中央区淋巴结清扫(PCLND)，目前仍无定论。关于多灶PTMC(指甲状腺腺叶中存在2个或2个以上的PTMC病灶)行PCLND问题，更是缺乏证据支持。为进一步探讨多灶PTMC与CLNM的内在关系，本研究依据癌灶个数、肿瘤总直径(TTD)进行分组，比较各组间CLNM阳性率差异，分析PTMC与CLNM关系，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年6月至2018年6月本院甲状腺乳腺外科行甲状腺手术治疗且经病理学检查确诊的459例PTMC患者，将其分为单灶PTMC组(319例)和多灶PTMC组(140例)。单灶PTMC组中男54例，女265例；年龄24～68岁，平均(47.9±10.0)岁；多灶PTMC组中男13例，女127例；年龄29～68岁，平均(47.9±9.5)岁。按照癌灶个数将多灶PTMC组进一步分为2-PTMC组(癌灶为2个，89例)、≥3-PTMC组(癌灶大于或等于3个，51例)；同时，按照TTD将多灶PTMC组进一步分为TTD≤1 cm组(64例)和TTD>1 cm组(76例)。纳入标准：(1)年龄24～68岁，第一次行甲状腺手术；(2)既往无颈部创伤、手术史，无头颈部X线片接触史，近亲属无甲状腺癌病史；(3)术前查体、彩色多普勒超声等检查都没有发现淋巴结转移及远处转移；(4)手术方法是甲状腺全/近全切除或甲状腺单侧及峡部切除+最少一侧行PCLND；(5)病理学检查确诊为PTMC，且临床、病理资料齐全。排除标准：PTMC合并其他类型的甲状腺癌。各组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1手术方法 所有患者均由同一个专科医生团队实施手术，均采用甲状腺全/近全切除或甲状腺单侧腺叶+峡部切除方法。对于单灶癌或单侧多发癌，至少行同侧PCLND，部分对侧也行PCLND或同侧侧颈区淋巴结清除；对于双侧癌或双侧多发癌，采用甲状腺全/近全切+两侧PCLND的方法，部分清除侧颈区淋巴结。一侧中央区淋巴结出现转移即视为CLNM阳性。PCLND的范围为：上至舌骨下缘，下达胸骨上缘，外侧界为颈总动脉内侧缘，包括喉前、气管前、气管旁及喉返神经周围的淋巴脂肪组织。

1.2.2病理学检查方法 所有患者标本均由同一个经验丰富的专业病理医生团队按照国际病理诊断标准处理、观察。最终石蜡病理结果由2名副主任以上医生反复核实。病灶最大径以组织学最大直径为准；TTD为各个癌灶最大直径之和。

2 结 果

2.1不同癌灶数组CLNM阳性率比较 3组CLNM阳性率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。2-PTMC组、≥3-PTMC组CLNM阳性率均明显高于单灶PTMC组，≥3-PTMC组CLNM阳性率明显高于2-PTMC组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同癌灶数组CLNM阳性率比较

2.2不同TTD组CLNM阳性率比较 3组CLNM阳性率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。单灶PTMC组CLNM阳性率与TTD≤1 cm组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。TTD>1 cm组CLNM阳性率明显高于单灶PTMC组、TTD≤1 cm组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同TTD组CLNM阳性率比较

3 讨 论

PTC在甲状腺恶性肿瘤中最多见，而PTMC在PTC中最多见。随着人们健康认识的提升及高频多普勒超声、甲状腺细针穿刺活检等诊疗技术的进步，PTMC检出率持续上升。多数PTMC进展慢，患者最终结局好，但仍有一部分PTMC侵袭性强，容易出现复发、转移，甚至死亡[2-3]。PTMC复发率是3.3%～14.0%，而淋巴结转移是影响PTMC复发的重要因素[6-7]。有研究指出，与没有淋巴结转移者相比，有淋巴结转移的PTMC患者复发的可能性增长了3.33倍[8]。淋巴结转移尤其是CLNM在PTMC患者中很常见。研究表明，对于临床淋巴结阴性的PTMC患者出现淋巴结转移概率是20%～66%，CLNM阳性率约是82%[4-5]。显然，术前准确评估淋巴结的转移状态及规范的淋巴结清扫是降低术后肿瘤复发的关键。目前，临床上对术前淋巴结的评估能力有限。有研究显示，彩色多普勒超声诊断CLNM的灵敏度仅为17.3%～39.4%[9]。因此，对于CLNM高危人群行PCLND显得尤为重要。

研究已证实，多灶是PTMC患者发生CLNM的独立危险因素[10]。而且多灶在PTMC患者中很常见。有研究显示，多灶PTMC占PTMC的20%～40%[11]。可是，多发癌灶为什么容易发生CLNM？二者间存在怎样的内在联系？如果多灶以肿瘤负荷来衡量的话，那么肿瘤个数、TTD与CLNM之间又分别存在什么样的关系？目前，这些方面的研究资料有限。2015年，GUO等[9]研究指出，与单灶PTMC相比，2、3、≥4个癌灶的PTMC患者有更高的CLNM阳性发生率。该研究仅提示，与单灶相比，多灶PTMC更容易发生CLNM，却未对不同肿瘤数目组间CLNM的关系进行探讨，未揭示肿瘤数目和CLNM的关系。2017年，何杰等[12]研究对2-PTMC组、≥3-PTMC组CLNM阳性率进行了对比，结果显示，2组CLNM阳性率无显著差异。该研究存在2个方面的问题：(1)仅纳入120例PTMC患者，样本量不足；(2)没有对多灶PTMC组和单灶PTMC组CLNM阳性率进行分析。本研究结果显示，2-PTMC组、≥3-PTMC组CLNM阳性率均较单灶PTMC组显著增加，而且，≥3-PTMC组CLNM阳性率显著高于2-PTMC组。提示PTMC患者的癌灶数目越多，越容易发生CLNM，这与GUO等[9]研究结果一致。

2013年，ZHAO等[4]第一次引入TTD概念，并对PTMC的TTD与CLNM间的关系进行了探讨，结果显示，TTD>1 cm的多灶PTMC患者发生CLNM的风险和PTC患者接近。2016年，TAM等[13]、LIU等[14]进行的2项研究表明，与单灶PTMC组及TTD≤1 cm的多灶PTMC组相比，TTD>1 cm的多灶PTMC组发生淋巴结转移的风险明显升高；但是TTD>1 cm的多灶PTMC组淋巴结转移发生率与前2组无显著差异。提示TTD>1 cm的多灶PTMC与TTD>1 cm的PTC有相似的生物学行为。上述研究未将CLNM与侧颈部淋巴结转移分开。本研究结果显示，多灶PTMC且TTD>1 cm组CLNM阳性率高于单灶PTMC组、多灶PTMC且TTD≤1 cm组，单灶PTMC组CLNM阳性率与多灶PTMC且TTD≤1 cm组无显著差异。提示多灶PTMC且TTD>1 cm者CLNM是显著增加的，与TAM等[13]、LIU等[14]研究结果相似。因此，可认为TTD是评价PTMC侵袭性高低的重要指标。

综上可知，多灶是PTMC患者发生CLNM的重要影响因素,对于多灶PTMC且TTD>1 cm患者，行PCLND是有必要的。本研究为回顾性、单一机构研究，可能会造成选择偏倚。其次，由于随访时间有限，本研究未进行术后复发风险、术后生存率等预后指标的观察分析。