抗菌药物使用强度对肺炎克雷伯菌耐药性的影响

钟丽球，刘 锋，蒙光义，任 乾，梁 河(.玉林市第一人民医院药学部，玉林 537000；.玉林市玉州区人民医院呼吸内科，玉林 537000)

肺炎克雷伯菌是医院感染常见的条件致病菌之一，是呼吸道感染的重要病原体，常引起重症肺炎，还可引起泌尿道感染、腹腔感染和败血症等。2017年CHINET中国细菌耐药监测数据显示，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%，2.9%上升到了2017年的20.9%，24.0%[1]。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)引起的医院感染率逐年上升，目前可用于治疗CRKP的有效药物极少，且患者预后差，病死率高[2]。近年来的研究显示，细菌耐药性与抗菌药物的用量存在明显的相关性[3-4]，细菌耐药性的发展除了与细菌及药物自身的特点相关外，还可能与某种药物或某类药物的用量相关。本文通过分析某三甲医院2013～2018年肺炎克雷伯菌的检出率和耐药性的变迁情况，研究其耐药率与常用抗菌药物使用强度(AUD)的相关性，为临床合理使用抗菌药物、控制和延缓医院内耐药菌的产生提供参考。

1 材料与方法

1.1菌株来源 收集某三甲医院2013年1月～2018年12月住院患者临床送检的所有标本，主要包括血液、痰液、尿液及支气管肺泡灌洗液等临床标本，按照《全国临床检验操作规程》(第3版) 培养、分离菌株，剔除同一患者相同部位的重复菌株，共分离出肺炎克雷伯菌5 321株。

1.2菌株鉴定与药敏试验 质控菌株肺炎克雷伯菌ATCC700603由国家卫健委临床检验中心提供。菌株鉴定采用法国生物梅里埃公司的VITEK-Ⅱ Compact型全自动微生物鉴定仪进行鉴定，药敏试验采用自动最低抑菌浓度测定法和K-B纸片琼脂扩散法测定。药敏试验结果判断标准参考当年度美国临床实验室标准化协会(CLSI)制定的标准。

1.3AUD的计算 通过医院信息系统提取2013年1月～2018年12月某三甲医院住院病区常用抗菌药物的年消耗量，根据WHO推荐的药物限定日剂量(DDD值)计算常用抗菌药物的用药频度(累计DDDs)，在此基础上计算AUD。AUD=累计DDDs×100÷(同期全院出院患者人次×同期全院患者平均住院时间)。

1.4统计学处理 采用SPSS 17.0和世界卫生组织细菌耐药性监测网提供的WHONET 5.5进行数据统计分析。细菌检出率及耐药率随时间的变化趋势采用线性趋势χ2检验。细菌耐药性与AUD相关性采用Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1肺炎克雷伯菌的检出率 2013～2018年该院革兰阴性菌共检出28 630株，其中肺炎克雷伯菌共5 321株，占革兰阴性菌的18.59%。肺炎克雷伯菌的检出率各年度间无明显变化趋势(P=0.183)。结果见表1。

表1 2013～2018年肺炎克雷伯菌的检出情况

2.2肺炎克雷伯菌耐药率变化趋势 2013～2018年肺炎克雷伯菌对头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、头孢西丁、氨曲南、氨苄西林舒巴坦、阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星、环丙沙星和复方磺胺甲噁唑的耐药率均呈明显变化趋势(P<0.01)，其中2018年肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率均基本低于2013～2017年。6年间肺炎克雷伯菌对头孢西丁、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、美罗培南和亚胺培南的耐药率均低于30%。结果见表2。

表2 2013～2018年肺炎克雷伯菌耐药率变化趋势

2.3AUD 该院的15种类别常用抗菌药物中，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类和四环素类及甘氨酰环素类的AUD呈逐年上升趋势(P<0.05)，如四环素类及甘氨酰环素类的AUD从2013年的0.006上升至2018年的0.507，碳青霉烯类的AUD从2013年的0.555上升至2018的1.922。青霉素类、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、头霉菌素类、氟喹诺酮类及氯霉素类的AUD整体上呈逐年下降趋势，但差异无统计学意义。结果见表3。

表3 2013～2018年常用抗菌药物AUD

2.4AUD与肺炎克雷伯菌耐药性的相关性分析 经Pearson相关分析显示，肺炎克雷伯菌对头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、庆大霉素及妥布霉素的耐药率均与头霉素类的AUD呈正相关(P<0.05)；对呋喃妥因的耐药率与第二代头孢菌素类的AUD呈显著负相关(P<0.01)；对亚胺培南的耐药率与青霉素类的AUD呈负相关(P<0.05)，结果见表4。

表4 AUD与肺炎克雷伯菌耐药率的Pearson相关分析

3 讨论

本研究结果显示，2013～2018年该院肺炎克雷菌的年分离率相对稳定，平均分离率为18.59%，成为仅次于大肠埃希菌的最重要医院感染的条件致病菌，该结果与詹玲玲等[5-6]的研究结果基本一致。

肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物存在不同的耐药率。本研究结果表明，2013～2018年肺炎克雷伯菌对头孢西丁、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、美罗培南和亚胺培南的耐药率均低于30%，其中对阿米卡星的耐药率最低，耐药率在1.8%～6.2%范围内波动，提示这6种抗菌药物仍可作为肺炎克雷伯菌感染经验治疗的首选药物。2018年肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率均基本低于前5年(2013～2017)，这与2018年该院加强抗菌药物专项整治有关，即采取行政与技术干预相结合的综合管理策略，开展多部门联动监控合理用药，包括加强抗菌药物合理使用知识培训、加强抗菌药物处方及医嘱专项点评、对碳青霉烯类耐药及替加环素进行专档管理、开展抗菌药物合理使用定期考核、加强临床微生物标本监测和细菌耐药监测、建立抗菌药物临床应用情况通报制度、对不合理用药现象加大处罚力度等综合干预措施。

碳青霉烯类药物抗菌谱广、抗菌活性强，对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) 和头孢菌素酶(AmpC) 稳定，临床上常用于治疗多重耐药革兰阴性杆菌引起的严重感染。近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物的临床使用量和强度逐年增加，CRKP的检出率呈逐年升高趋势。CRKP感染控制难度大，且患者预后差，病死率高，已成为院内感染患者死亡的独立危险因素[7-8]。CRKP的耐药机制复杂，产碳青霉烯酶是其主要耐药机制[9-10]。针对CRKP引起的感染，可选抗菌药物极少，目前临床多采用联合用药的治疗策略。本研究结果显示，在2013～2018年间，肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率2015年最高，分别为15.3%，14.7%，2018年对两者的耐药率呈明显下降趋势，分别降至5.3%，5.1%，均低于2017年CHINET中国细菌耐药监测数据[1]。就耐药情况而言，本院肺炎克雷伯菌体外药敏试验结果显示，其对碳青霉烯类耐药率虽低于国家监测网数据，但仍然需高度关注肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药性问题，继续规范碳青霉烯类抗菌药物的临床应用，以有效延缓耐药菌的出现[11]。

本研究采用AUD来评价住院患者暴露于抗菌药物的广度和强度[12-13]。研究结果显示，2013～2018年，该院β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类和四环素类及甘氨酰环素类的AUD呈逐年上升趋势。其中四环素类及甘氨酰环素类的AUD从2013年的0.006上升至2018年的0.507，碳青霉烯类的AUD从2013年的0.555上升至2018的1.922。由此可见，该院近6年来限制使用级及特殊级抗菌药物AUD呈明显上升趋势，医院还应严格落实抗菌药物分级管理制度，遏制细菌耐药性上升趋势。

近些年，抗菌药物的使用与细菌耐药的相关性引起了研究者们的广泛关注。Conan Mac Dougall等[14]对美国24家医院1999～2003年氟喹诺酮类的使用与细菌耐药率相关性的研究显示，采用不同的统计学方法，喹诺酮类药物的使用与铜绿假单胞菌的耐药率存在不同相关性。赵振寰等[15]在2007～2008年一项关于住院患者抗菌药物应用与细菌耐药率变化相关性的研究表明，DDDs 值增长较快的抗菌药物则细菌对其耐药率增长亦更快。张士勇等[16]对某院2011～2013年革兰阳性菌耐药率与抗菌药物消耗量的相关性进行研究，结果表明，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌与抗菌药物消耗量之间存在相关性。何晓静等[17]在2012～2015年的研究表明，头孢他啶的用药频度与革兰阴性细菌耐药之间存在一定的相关性。本研究结果显示，肺炎克雷伯菌对头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、庆大霉素及妥布霉素的耐药率均与头霉素类的使用强度呈正相关(P<0.05),这可能与头霉素类为AmpC酶强诱导剂，易诱导细菌产生AmpC酶有关[18-19]。产AmpC酶肺炎克雷伯菌株对广谱β-内酰胺类抗菌药物包括第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、单环β-内酰胺类、头霉素类以及β-内酰胺酶抑制剂复合制剂均耐药[20]，且这些菌株往往同时携带氨基糖苷类、喹诺酮类、甲氧苄氨嘧啶、磺胺等药物的耐药基因，造成多重耐药[21-22]。邓敏等[23]研究显示，质粒介导产AmpC酶肺炎克雷伯菌具有很强的耐药性，且其有较高比例同时携带AMEs基因，AMEs基因可导致其对氨基糖苷类耐药并引起耐药性水平播散。第四代头孢菌素如头孢吡肟等诱导产AmpC酶弱且本身对酶稳定。碳青霉烯类抗菌药物如亚胺培南、美罗培南等虽然是 AmpC酶极强的诱导剂，但本身却对AmpC酶高度稳定[18]。由此可见，临床上治疗产AmpC酶菌株，可选择的有效抗菌药物仅为第四代头孢菌素和碳青霉烯类。因此，为防止过快产生AmpC酶菌株，以遏制头孢菌素及氨基糖苷类抗菌药物耐药率快速上升，进而减少第四代头孢菌素和碳青霉烯类使用量，临床应慎用头霉素类抗菌药物。

本研究结果表明，肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率与青霉素类的AUD呈负相关(P<0.05)，提示适当增加青霉素类的使用，可降低肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药水平。

本研究结果显示，肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率与该抗菌药物所属类别的AUD不相关。多项国外研究[24-25]表明，细菌耐药性与AUD的相关性存在较大差异。另有研究发现[26]，细菌耐药性与抗菌药物的使用量存在一定相关性，但由于细菌耐药性的延迟出现，短期内无法体现这种相关性。探讨其原因，细菌耐药性的产生原因复杂多样，受多种因素影响，且细菌耐药性演变过程较长，抗菌药物的选择性压力只是其主要原因之一，还可能与细菌耐药机制、临床收治人群特征与数量、临床用药管理模式以及医务人员手卫生依从性等多个因素相关。本研究虽仅纳入AUD单个因素，但其研究结果仍对抗菌药物的规范化使用和延缓肺炎克雷伯菌耐药率的增长具有重要的参考价值。