长倍增时间并EGFR突变的肺腺癌1例

廖雪，蔡兴东，谢衬梨

(1.暨南大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，广东 广州 510630；2.暨南大学附属东莞医院呼吸与危重症医学科，广东 东莞 523900)

0 引言

肺癌是目前我国乃至全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近年来肺腺癌的发病率逐渐上升，目前已超过肺鳞癌的发病率，成为肺癌中最常见的组织学类型，约占原发性肺癌的60%[1-2]。在各种类型病理类型的肺癌中，肺腺癌生长缓慢，倍增时间最长[3]。检索文献发现，对长倍增时间的肺腺癌个案报道较少，尤其是合并EGFR基因突变，故本文对1例倍增时间超过5年并EGFR基因突变肺腺癌进行报道，加深临床医生对肺腺癌的认识。

1 病例报告

患者吴某，女性，69岁，因“发现右肺占位病变5年余，胸痛2天”于2021年1月18日入院。患者5年前因“腰椎间盘突出症”在我院骨科住院期间行胸部CT检查发现右肺下叶占位性病变，大小约2.2cm×2.7cm×3.4cm，未予以治疗，患者无诉咳嗽、咳痰、胸痛等症状。2天前患者劳累后自觉左侧胸痛，活动受限，无明显压痛，遂至当地医院就诊，行胸部CT检查，发现右下肺占位性病变较前增大，约2.6cm×3.0cm，患者诉近1年偶有晨起咳少许稀薄白痰，否认畏寒、发热、活动后气促、咯血等不适。今为求进一步诊治，来我院门诊就诊，门诊拟“肺占位性病变”收入我科。近期体重无明显变化。既往有“糖尿病”病史9年余，长期服用“格列美脲”降糖治疗，自诉血糖控制尚可。有“腰椎间盘突出”病史10余年。其母亲、哥哥有“肺结核”，否认肿瘤家族史。

入 院 查 体：T：36.4℃R∶18次/分P∶63次/分Bp: 119/72mmHg；神志清楚，全身皮肤、黏膜无黄染，无皮下出血点及瘀斑。全身未触及浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹壁柔软，无腹部压痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。

辅助检查：2015-04-22我院胸部CT示右肺下叶后基底段可见一肿块影，边界不清，可见长毛刺，大小约2.2cm×2.7cm×3.4cm，其内可见空气支气管征，肿块邻近胸膜增厚，可见胸膜牵拉征。检查结论：(1)右肺下叶后基底段病变，考虑炎症可能性大，建议治疗后复查以排除其他；(2)纵隔淋巴结肿大(图1)。

图1 2015-04-22胸部CT

诊治经过：入院后查痰涂片及培养未见真菌、细菌及结核分枝杆菌，血常规、凝血功能、血浆D-二聚体、肝肾功能、血清铁蛋白、糖类抗原153、糖类抗原199、糖类抗原125、鳞状细胞癌相关抗原(SCC)、及癌胚抗原(CEA)未见明显异常。2021年1月11日胸部增强CT(图2)：右肺下叶后基底段病灶，较前增大变实，大小约2.5cm×3.6cm×4.5cm，不除外肺Ca；右肺上叶前段新发结节病灶；双肺小纤维结节灶；纵隔多发淋巴结，较前相似。2021年1月15日行经皮肺穿刺活检，镜下见肿瘤细胞呈腺样排列，细胞圆形、卵圆形，核大深染，可见核分裂像(图3)。免疫组化：CK7/Napsin-A/TFT-1/CEA(+)，CDX-2(部分+)，Ki-67热点约8%(+)。结合HE及免疫组化，考虑为肺腺癌(图4)。2021年1月21日行PET-CT检查示右肺下叶不规则肿块，糖代谢增高，考虑周围型肺癌；右肺上叶不规则肿块，糖分代谢增高，考虑周围性肺癌；右肺上叶后段多发实性小结节，伴轻度糖代谢，考虑肺转移瘤可能性大。根据患者临床表现及影像学检查结果，临床诊断：右肺肺腺癌(T4N0M0 IIIA期)。2021年1月28日送肺癌突变基因检查，请胸外科会诊后建议行手术治疗，患者及患者家属表示需要考虑后再作决定，要求出院。后基因检测报告提示EGFR21外显子L858R突变和EGFR20外显子T790M突变，患者于2021-02-05至我院胸外科门诊就诊，要求行靶向药物治疗，予以“甲磺酸奥希替尼(泰瑞莎)80mgqd”治疗。

图2 2021-01-11胸部CT

图3 HE：肿瘤细胞呈腺样排列，细胞圆形、卵圆形，核大深染，可见核分裂像

图4 免疫组化：CK7/Napsin-A/TFT-1/CEA(+)，CDX-2(部分+)

2 讨论

随着影像学检查技术的进步及普及，越来越多的肺部占位性病变被发现，但是在实际临床工作中，其良、恶性鉴别及随访的管理却十分困难。容积倍增时间(Volume doubling time，VDT)是指肿瘤容积增加1 倍所需要的时间，代表着肿瘤细胞的活跃程度和侵袭能力，是反映肿瘤生长特征的重要指标[4]，可通过计算VDT来观察肺部占位性病变的生长特点，有效地帮助区分其良恶性。有文献报道[5]，VDT为400d是区分良性和恶性病变的最佳临界值。原发性肺癌的倍增时间差别很大，与其组织类型有很大关系。在各种病理类型的肺癌中，肺腺癌较肺鳞癌、小细胞肺癌等组织类型的VDT长[6]。Honda等[7]通过三维重建软件分析肺腺癌的VDT，两次CT扫描间隔大于90天的肺腺癌平均倍增时间为(300±160)天 (范 围：92-553天；中 位 数：297天)。MACKINTOSH等[8]也指出，肺腺癌的增长速度明显慢于肺鳞癌，有一些肺腺癌的VDT甚至可能超出了目前可接受的范围。本例患者2015年的胸部CT发现原发肿瘤相同部位可以看到一肿块影，边界不清，可见长毛刺，其内可见空气支气管征，肿块邻近胸膜增厚，可见胸膜牵拉征，这些征象都高度提示肺恶性肿瘤[9]，而且该肿块在数年后经病理学检查证实为肺腺癌。此次入院后行复查胸部CT病灶较前增大变实，右肺上叶前段新发结节病灶，算得VDT约为2083d，较文献报道显著延长。同时，有研究证实[8,14]在生长缓慢的腺癌中也会发生远处转移，这表明肿瘤的转移潜能不仅仅与生长速度的有关。因此，当使用VDT阈值来定义肿瘤良性或恶性时需要谨慎。

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是ErbB受体酪氨酸激酶家族的一员，其肿瘤相关突变存在于18~21外显子，最常见的敏感突变类型为19外显子缺失和21外显子突变。据报道，超过60%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)表达表皮生长因子受体(EGFR)，这类突变在腺癌、女性、亚洲和从未吸烟的人群中较常见，其中大约20%的肺腺癌患者有EGFR突变[10]。随着对肺腺癌发生、发展等机制研究的日渐深入，发现表皮生长因子(EGF)与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是NSCLC治疗的关键靶点[11]，为许多肿瘤晚期无法进行手术切除及对不耐受放、化疗的病人，提供了新的治疗策略。该患者基因检测报告提示EGFR阳性，根据其意愿，选择易瑞沙作为靶向药物治疗。

本病例的特点是肿瘤倍增时间长并伴有EGFR基因突变。关于肺腺癌倍增时间与EGFR基因突变的相关报道较少，Nakamura等[12]首先描述了VDT与EGFR突变状态之间可能的关系，通过对102个NSCLC进行回顾性研究，发现EGFR突变患者的VDT(中位数：676天)比未突变患者的VDT(中位数139天)更长，认为EGFR突变状态阳性可能与较长的VDT有关。但杨伟雄等人[13]通过对比11例EGFR基因突变阳性与7例阴性肺腺癌患者的平均倍增时间(328.00±169.26，712.60±164.14)，认为EGFR突变阳性组的倍增时间较阴性组短，恶性程度更高。Zhang等人[14]对比了49例EGFR突变阳性与39例阴性肺腺癌的VDT以及对EGFR突变阳性组进行亚组分析，发现肺腺癌的整体VDT不受EGFR突变状态的影响，以及是否存在EGFR突变以及突变发生的位置一般不影响总体VDT。但由于报道较少，且这些报道中的研究样本量较小，结论不一，未来仍需要更多的报道及更大样本人群进一步揭示VDT和EGFR突变状态之间有价值的关系。

通过本次病例报告，我们可发现临床上有些肺腺癌生长极为缓慢，可以长期不进展，临床症状不明显，极易误诊或漏诊，尤其当影像学高度提示恶性，或在随访过程中发现有大小、形状或构成比例改变时，应该提高警惕，尽早行活检明确诊断，提高肺腺癌早期诊断率，改善患者预后。同时，对于确诊时已经处于肺癌中晚期，无手术机会以及不接受或不耐受手术、放化疗的患者，可根据其基因突变结果选择靶向药物治疗，延长生存时间及获得较好的生活质量。