生物活性多糖抗乳腺癌作用研究进展

孙少康　黄勇　李志明　龙凤

摘要 乳腺癌是威胁全球女性健康最常见的恶性肿瘤。当前乳腺癌的临床治疗方法并不能完全阻止乳腺癌的复发与转移，甚至常引起患者心血管损伤、免疫力低下、藥物敏感性降低、绝经后诸症风险增加等诸多不良反应。筛选安全高效的天然抗乳腺癌活性成分，阐明其抗癌分子机制，研发新型抗乳腺癌药物是临床治疗乳腺癌和改善乳腺癌患者预后的有效策略。生物活性多糖是天然抗肿瘤药物主要来源之一，因其不良反应少，易于被机体吸收和利用，与化疗药物有协同效应等药理活性特点而成为抗肿瘤药物研究热点。现已发现多种具有抗乳腺癌作用的生物活性多糖，但因这些多糖的结构复杂，多糖的抗癌作用机制尚不完全清楚。现整理了近几年有关生物活性多糖抗乳腺癌的研究文献，从多糖的生物学特性、多糖的抗肿瘤活性构效关系以及多糖的直接、间接抗乳腺癌作用机制方面进行论述总结，以期为乳腺癌的临床靶向治疗和抗癌新药研发提供新的科学参考。

关键词 生物活性多糖;乳腺癌;构效关系;作用机制;细胞增殖;凋亡;免疫调节;药物载体

Abstract Breast cancer is the most common malignant tumor that threatens women′s health worldwide.The current clinical treatment methods of breast cancer cannot completely prevent the recurrence and metastasis of breast cancer，and even often cause many adverse reactions in patients，such as cardiovascular injury，low immunity，reduced drug sensitivity，and increased risk of postmenopausal diseases.Screening safe and efficient natural anti-breast cancer active ingredients，clarifying their anti-cancer molecular mechanisms，and developing new anti-breast cancer drugs are effective strategies for clinical treatment of breast cancer and improving the prognosis of breast cancer patients.Bioactive polysaccharide is one of the main sources of natural antitumor drugs.It has become a research hotspot for its pharmacological activity characteristics，such as low toxic and side effects，easy to be absorbed and utilized by the body，and synergistic effect with chemotherapy drugs.A variety of bioactive polysaccharides with anti-breast cancer effects have been found，but due to the complex structure of these polysaccharides，the anti-cancer mechanism of polysaccharides is not completely clear.This paper compiled bioactive polysaccharide anti breast cancer research literatures in recent years，and summarized from the biological characteristics of polysaccharide，the structure-activity relationship of antitumor activity of polysaccharides，and direct and indirect effect of breast cancer resistance mechanism of polysaccharide，so as to provide new scientific reference for clinical targeted therapy of breast cancer and anti-cancer drug research and development.

Keywords Bioactive polysaccharides; Breast cancer; Structure activity relationship; Mechanism of action; Cell proliferation; Apoptosis; Immune regulation; Drug carrier

中图分类号：R273;R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.026

乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命与健康[1]。目前临床治疗乳腺癌的方法较多，已逐渐形成由手术治疗、物理疗法以及药物综合治疗组成的完整体系[2]。然而在实际临床应用中，这些治疗方法的疗效并不理想，甚至常引起多种不良反应，例如，激素治疗易增加患者发生静脉血栓的风险;Her-2靶向药物常引起患者心血管损伤;化疗易导致患者免疫力低下、骨髓抑制、药物敏感性降低等一系列不良反应[3-4]。虽然手术疗法与药物辅助治疗的结合在很大程度上提升了乳腺癌患者的5年生存率，但仍然不能阻止乳腺癌的复发与转移，尤其对于恶性程度更高、缺乏特异靶向药物且对大多数抗肿瘤药物有很强耐药性、预后较差的三阴性乳腺癌，目前临床并没有良好的治疗措施[5]。因此，筛选安全高效的天然抗乳腺癌活性成分，阐明其抗癌分子机制，研发新型抗乳腺癌药物是临床治疗乳腺癌和改善乳腺癌患者预后的有效策略。

从天然产物中筛选出具有抗癌活性成分及其衍生物已成为研发抗肿瘤新药的热点[6]。多糖作为天然产物的主要活性成分之一，因其来源丰富、具较强的抗癌活性且对机体不良反应小而备受国内外肿瘤研究者的关注[7]。研究证实，许多生物活性多糖如茯苓多糖、羊栖菜多糖等能够激活免疫系统，调节肿瘤相关信号通路抑制多种肿瘤细胞的生长[8-9]。而有些多糖如人参多糖、黄芪多糖、灵芝多糖等已成功应用到肺癌、喉癌的临床试验中，在调节机体免疫，克服化疗障碍，防止复发及转移等方面展现了良好的效果[10-12]。目前，已有多项研究表明，生物活性多糖能够有效抑制乳腺癌细胞增殖、迁移、侵袭，诱导乳腺癌细胞凋亡，激活机体免疫系统，作为药物载体发挥增效减毒作用[13-16]。但这些多糖物质抗乳腺癌作用分子机制尚不清楚，很大程度上限制了其作为靶向药物的研发及其在乳腺癌临床治疗中的应用。现对近年来有关生物活性多糖抗乳腺癌作用及其分子作用机制的研究进行综述，以期为乳腺癌的临床靶向治疗和抗癌新药研发提供新的科学参考。

1 生物活性多糖

多糖作为天然化合物主要类型之一，由10个以上的单糖分子通过α-或β-糖苷键组合而成，分子量可达数万甚至百万，广泛存在于高等植物、动物细胞膜以及微生物细胞壁中，是生命活动中必不可少的大分子物质之一[17]。根据单糖单元构成的异同，多糖可分为均一性多糖和杂多糖;根据单糖单元链接方式的不同，多糖亦可分为直链多糖和叉链多糖[18]。由于多糖类物质普遍具有生物相容性、無毒性以及化学修饰的潜力，备受食品医药领域研究的关注[19]。现代药理学研究发现，大多数多糖类物质能够参与机体细胞生长、代谢、分化、信号传递、免疫应答等各种生理活动，具有广泛的抗肿瘤、抗微生物、抗氧化、降血脂和调节免疫等生物学活性，因而被称为活性多糖[20]。例如，从冬虫夏草中分离的多糖已被证实具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖和抗纤维化的活性[21];从海藻分离的多糖具有抗氧化、抗肿瘤、降血脂、免疫调节等特性[22]。目前，研究者正在尝试利用多糖的抗肿瘤、抗原性、免疫调节等生物活性来制备疫苗和新药用于疾病的防治。

2 多糖的抗肿瘤活性构效关系

多糖的结构相较于核酸和蛋白质更为复杂，具有更高的生物信息承载能力。因此，阐明多糖结构与功能的关系对促进多糖的临床应用至关重要。

多糖的结构分为一级结构和高级结构。一般来说，多糖的一级结构由单糖组成、构型、糖苷键、单糖序列以及附加的非碳水化合物基团的性质、数量和位置来定义，每个部分对多糖的抗肿瘤活性都有不同程度的影响[23]。例如，Wan等[24]对提取的桑黄多糖表征发现单糖组分中以葡萄糖占比最多，而这种多糖对乳腺癌细胞显示出较强抑制作用。Zhu等[25]从龙眼中提取的多糖进行气相色谱确定出糖苷键为（1→6）-D-葡聚糖，磁共振成像谱表明葡萄糖残基中异头碳的构型为α型，对肝癌细胞具有明显抑制作用。此外，菌类多糖如香菇多糖等具有β-（1→3）键连接的D-葡聚糖普遍表现出较强的抗肿瘤活性，而骨架结构主要由β-（1→6）键或其他键连接的多糖物质抗肿瘤活性则不明显[26]。多糖的高级结构主要包括：骨架链间以氢键结合所形成的聚合体，一级结构测重复序列与糖残基中的各种基团的非共价相互作用形成有规则而粗大的构象，以及多糖链间非共价键结合形成的聚集体[27-29]。由于技术条件的限制，多糖的高级结构与抗肿瘤活性的关系尚未明确，但已发现多糖在溶液中以各种链构象存在，并且在提高生物活性中具有重要作用。例如：当香菇多糖的三维螺旋链构象被破坏成一级结构不变的单链时，单链的香菇多糖几乎没有显示出生物活性[30-31]。然而，链构象如何影响抗肿瘤活性仍不清楚。目前，一般认为多糖的链构象与受体的结合有关。Mueller等[32]已经验证β-葡聚糖的三维螺旋和单螺旋构象都可以结合细胞表面的葡聚糖受体，但具有三维螺旋构象的多糖更容易被受体识别。总的来说，不同的多糖抗肿瘤活性参差不齐，良好的水溶性和中等相对分子量是保证其抗肿瘤活性的必要条件，硫酸化、乙酰化等修饰有助于提升多糖的抗肿瘤活性，且具有三维螺旋结构并带有一定分支的β-（1→3）-D-葡聚糖的多糖抗肿瘤活性最为显著[33]。

3 生物活性多糖抗乳腺癌作用

近年来关于生物活性多糖抗乳腺癌的研究日益增多，已报道的具有抗乳腺癌作用的活性多糖可根据其来源的不同分为植物多糖、菌类多糖以及海洋生物多糖三类，其中，植物多糖占比最多，主要来源于枸杞子、当归、三棱、乌头、红花、夏枯草、黄芪、龙葵、猫爪草等草本植物中[13-14，34-40]。菌类多糖占比位居其次，主要分布于桑黄、冬虫夏草、灰树花、槐耳、灵芝等药用菌中[24，41-44]。此外，一些海洋生物多糖，如褐藻多糖、裙带菜多糖、海星多糖也被证实具备抗乳腺癌作用[45-47]。见表1。总结近年研究发现，多糖不仅能够抑制乳腺癌细胞增殖、侵袭、迁移，诱导乳腺癌细胞凋亡;调节机体免疫，也可作为化疗药物的优良载体发挥减毒增效作用。

3.1 直接抗乳腺癌作用

3.1.1 抑制乳腺癌细胞增殖 无限生长增殖是癌细胞生长主要的特征之一，这种特征主要依赖于癌细胞对能量的过度摄取以及细胞周期的调节失控。在这种情况下，癌细胞不断分裂增殖向周围扩散，甚至侵入组织间隙、淋巴管和血管内，严重时导致无法控制的感染，器官功能障碍甚至死亡[2]。因此，抑制癌细胞的生长是首要的抗癌措施。多糖能够有效抑制乳腺癌细胞增殖。例如：Hashemifesharaki等[49]利用微波辅助提取的棉花糖根部多糖处理肺癌（A549）、肝癌（HepG2）和乳腺癌（MCF-7）细胞，发现这种多糖对乳腺癌MCF-7细胞的增殖抑制作用更强。葡萄糖转运蛋白（Glucose Transporter，GLUTs）是一类参与肿瘤细胞能量代谢的关键载体蛋白。在体外实验中，银杏多糖能够降低乳腺癌4T1细胞中GLUT1基因表达水平，干预乳腺癌细胞能量代谢，有效抑制乳腺癌细胞增殖[48]。以往研究表明枸杞多糖能够抑制癌细胞生长但其主要有效成分尚未确定，Gong等[13]发现枸杞多糖阿拉伯半乳糖组分抗癌乳腺癌活性最为显著，能够有效阻滞乳腺癌MCF-7细胞G0/G1期，并增加活性氧的产生，降低线粒体膜电位，调节凋亡相关蛋白的水平。在裙带菜多糖处理的乳腺癌MCF-7细胞中，Wu等[46]观察到这种海洋生物多糖不仅可以阻滞细胞S期，诱导细胞凋亡，且降低了细胞的迁移能力。此外，火棘硒多糖在体外能够降低MDA-MB-231细胞CDC25C、CyclinB1、CDC2的蛋白水平，阻滞细胞G2期，诱导乳腺癌细胞凋亡;在体内有效延缓移植瘤的生长且不减轻小鼠的体质量[50]。总之，上述的研究结果说明了多糖能够有效抑制乳腺癌细胞的增殖，其中棉花糖根部多糖、银杏多糖的抗乳腺癌作用机制有待更深入的研究，而枸杞多糖、裙带菜多糖以及火棘硒多糖具有开发应用到乳腺癌防治中的潜力。

3.1.2 诱导乳腺癌细胞凋亡 凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下，由细胞自主调控而发生的程序性死亡。它不仅是一种普遍存在的细胞自发的死亡过程，也是细胞维持相对稳定数量的内在机制[55]。这种机制如果发生异常，就有可能导致肿瘤或其他病变。多糖能够通过改变肿瘤细胞线粒体膜电位，阻滞细胞周期，影响凋亡相关基因的表达，调节Caspase蛋白酶的水平，从而抑制端粒酶活性，诱导肿瘤细胞凋亡[17]。例如，在体外实验中，灰树花多糖能够增加乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞活性氧的产生，引起线粒体功能损伤，诱导乳腺癌细胞凋亡;在体内灰树花多糖能够有效抑制MCF-7异种移植瘤的生长且无明显不良反应[42]。环磷腺苷效应元件蛋白（cAMP-response Element Binding Protein，CREB）是一种能够刺激基因转录的核蛋白，在细胞凋亡中具有促进凋亡相关蛋白的转录以及控制Bcl-2蛋白水平的作用。研究发现当归多糖能够在体内外有效诱导乳腺癌T47D细胞凋亡，内在机制涉及CREB和Caspase-3的活化[14]。微生物多糖是一种由细菌、真菌、蓝藻等微生物在代谢过程中产生的对微生物具有保护作用的生物高聚物，具有明显的抗肿瘤活性。例如，源自海洋芽孢杆菌MHM3胞外多糖能够引起乳腺癌MCF-7细胞线粒体损伤，调控凋亡相关蛋白，提升Bax/Bcl-2的比值，诱导细胞凋亡[54]。槐耳泛指寄生于槐树上的木耳，据报道槐耳多糖成分能够降低三阴性乳腺癌细胞干细胞样特征，提升Caspase-3的水平，诱导乳腺癌细胞凋亡[43]。雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）对于乳腺癌细胞增殖具有重要的促进作用，研究证实三棱多糖能够调节乳腺癌ZR-75-1细胞ER的水平，激活Caspase级联反应诱导其凋亡[34]。总之，上述研究说明了多糖能够诱导乳腺癌细胞凋亡且对正常组织细胞无毒性反应。例如，灰树花多糖、槐耳多糖可能是潜在的治疗乳腺癌药物。

3.1.3 抑制乳腺癌迁移、侵袭以及血管生成 乳腺癌发生转移是最危险的阶段，此阶段癌细胞迁移能力加速，继而侵入周围组织并传播全身。转移的内在机制涉及细胞骨架的重塑为细胞的迁移提供了基础结构和驱动力，血管的生成为细胞提供了充足营养。多糖能够有效抑制乳腺癌的侵袭、迁移以及血管生成。例如，乌头多糖及其衍生物能够破坏MDA-MB-453s肌动蛋白细胞骨架的重塑，减少Vav2磷酸化，进一步降低了Rac1的活化从而抑制了乳腺癌细胞的转移[35]。癌细胞能够分泌基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）降解细胞外基质，促进细胞侵袭与转移。在红花多糖处理的MCF-7细胞中，观察到细胞的凋亡数量不仅随着时间浓度而增多，MMP-9的水平随之减少，有效减弱了MCF-7细胞的侵袭性[36]。表皮生长因子、血管内皮生长因子和TGF-β等细胞因子能够启动上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal Transition，EMT）事件介导肿瘤转移，研究发现冬虫夏草多糖能够通过下调MCF-7细胞中TGF-β的水平，提升E-cadherin的水平，抑制乳腺癌EMT事件[41]。癌相关成纤维细胞（Carcinoma-associated Fibroblasts，CAFs）不仅能够促进癌症的发生、生长、侵袭、转移和耐药性，而且参与微环境事件，包括血管生成、淋巴管生成、细胞外基质重塑、癌症相关炎症和代谢重编程。癌细胞可以分泌碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）来促进基质成纤维细胞转化为CAFs并维持CAFs的功能。Hao等[37]证实夏枯草多糖能够降低乳腺癌SKBr-3细胞中bFGF与CAFs的水平，有效抑制乳腺癌的生长、迁移以及血管生成。微血管密度（Microvessel Density，MVD）是評估肿瘤生长和发展相关的重要指标。Qin等[51]利用免疫组织化学分析发现玉郎伞多糖能够降低4TI乳腺肿瘤的微血管密度，减少肿瘤血管的生成。总之，上述研究揭示了多糖能够有效抑制乳腺癌的侵袭、迁移以及血管生成，这些研究的发现为临床预防乳腺癌的转移提供了新的希望。

3.1.4 调节相关信号转导通路 乳腺癌的发生发展与细胞信号转导通路的异常激活相关，从信号转导通路的分子机制上阐明多糖的抗乳腺癌作用，是开发多糖类抗乳腺癌靶向药物必经之路。PI3K/AKT信号通路在肿瘤细胞的生长过程中发挥着重要作用。PI3K作为一种磷脂酰肌醇-3激酶，本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性。当细胞感受到来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体信号时，促使PI3K激活在质膜上产生第二信使PIP3，从而导致下游效应分子AKT的活化，活化的AKT通过进一步磷酸化下游底物，在细胞的增殖、凋亡、能量代谢、侵袭等方面发挥调控作用[56]。研究证实褐藻多糖能够降低乳腺癌MDA-MB-231细胞中p-PI3K、p-AKT和p-GSK-3β的水平，有效抑制PI3K/AKT信号通路活化介导的乳腺癌细胞生长与转移[45]。据报道，ERα-36调节PI3K/AKT信号的激活并促进乳腺癌细胞干性特征，Hu等[43]发现槐耳多糖能够有效减少MDA-MB-436、SUM159、Hs578T 3种乳腺癌细胞中ERα-36的水平，抑制AKT/β-catenin信号激活从而降低乳腺癌细胞干性特征。Wnt信号通路是哺乳动物进化中相对保守的信号转导途径。细胞质中的β-catenin积累并向核内转移是该通路活化的标志，活化的Wnt/β-catenin常与其他信号通路协同作用调节肿瘤细胞的增殖、凋亡和迁移[57]。研究证实黄芪多糖能够抑制乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞中Wnt/β-catenin信号以及下游靶蛋白Snail、Vimentin的表达，减少乳腺癌细胞的转移[58]。MAPK传导途径在丝裂原，神经递质，细胞因子等因素作用下被激活，继而将胞外信号向内传导，进而调控多种细胞过程的关键信号通路，包括增殖、分化、凋亡和应激反应[59]。研究表明，灵芝多糖能够调节乳腺癌MCF-7细胞MAPK传导途径，促进p38和JNK磷酸化，提升自噬相关基因LC3和Beclin1的水平，诱导MCF-7细胞早期自噬[44];枸杞多糖阿拉伯半乳糖组分能够调节p38、JNK、Erk的磷酸化水平，诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡[13];海星多糖能够通过p38、JNK、Erk信号调节c-jun的表达，抑制AP-1的转录活性，从而降低COX-2和MMP-9的水平抑制乳腺癌MCF-7细胞转移[47]。

3.2 间接抗乳腺癌作用

3.2.1 调节免疫 许多恶性肿瘤的发生与生长都伴随着免疫系统逃逸，在这种情况下，肿瘤细胞将获得免疫抑制作用进而更具侵袭性，此时的肿瘤细胞常表现出抑制有效抗肿瘤免疫分子的反应[60]。因此，恢复抗肿瘤免疫分子的功能，形成天然和获得性免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答，是不容忽视的抗肿瘤有效治疗手段。多糖不仅能够刺激T细胞、B细胞、NK细胞、CTL细胞、LAK细胞等免疫细胞的活性，激活网状内皮系统，清除老化细胞、异物和病原体;还促进IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-γ、NO的释放，调节机体抗体和补体的形成;提高机体的抗肿瘤免疫力[17]。例如，黄芪多糖能够有效阻滞乳腺癌MCF-7细胞G1期，提升Bax/Bcl-2的比值，且激活巨噬细胞释放NO和TNF-α促进肿瘤免疫应答[38];龙葵多糖能够显著提升4T1荷瘤小鼠肿瘤组织中TNF-α，TNF-γ，IL-4的水平，有效延缓移植瘤的生长且无不良反应[39];猫爪草多糖成分能够抑制乳腺癌MCF-7细胞的生长且提升NK细胞的数量[40]。

3.2.2 药物载体 天然多糖可以增强化疗药物以及纳米粒子（Nanoparticles，NPs）的生物相容性和稳定性，降低其生物毒性，是药物传递的优良载体。有研究将红松多糖作为紫杉醇（PTX）载体制备成PTX凝胶，在体外实验中发现PTX凝胶对乳腺癌4T1和MCF-7细胞系的增殖具有明显抑制作用，在体内有效抑制肿瘤的生长且降低全身毒性[61]。也有研究为了提升盐酸阿霉素（DOX）在纳米给药系统中的低载药量，成功制备了黑木耳多糖（AAP）-壳聚糖（CS）-纳米粒子（NPs）作为DOX的载体。随后在体外细胞实验中观察到，DOX AAP-CS-NPs显著增加了DOX对乳腺癌MCF-7细胞的毒性[62]。硒化合物可以作为癌症化学预防的有效药物。然而，硒的有益剂量和毒性剂量之间的狭窄界限限制了它在膳食补充剂中的应用。Gao等[63]以猪苓多糖（PUP）作为封端剂，在亚硒酸盐和抗坏血酸的氧化还原体系中制备了猪苓多糖-硒纳米粒（PUP-SeNPs）。体外实验中发现PUP-SeNPs具有选择性肿瘤毒性，以剂量依赖的方式抑制4种癌细胞系的增殖，而没有观察到对3种正常细胞系的显著细胞毒性。与其他癌细胞系（HepG2、Hela和HT29）比较，PUP-SeNPs对乳腺癌MDA-MB-231细胞最敏感。

4 总结与展望

近年来，许多生物活性多糖相繼被证实能够有效抑制乳腺癌的发生与发展。生物活性多糖的抗乳腺癌作用机制涉及抑制乳腺癌细胞增殖、转移、侵袭及血管生成，诱导乳腺癌细胞凋亡，调节机体免疫等多个生物学过程。尤其是多糖在发挥抗乳腺癌作用的同时，并未对机体产生任何不良反应，这使其具有巨大临床应用的优势与潜力。尽管越来越多的研究阐明了多糖抗乳腺癌的生物学功能，但仍有许多领域需要更深入的研究以揭示多糖抗乳腺癌的分子机制。如由于多糖具有复杂的结构以及不同的提取方法往往会表现出不固定的抗乳腺癌活性，因此，需进一步研究多糖结构与功能的关系，确定其有效抗乳腺癌活性成分;多糖的硫酸化、硒化等化学修饰方法的使用可能有助于提升多糖的抗乳腺癌活性。总之，考虑到生物活性多糖的生物学特性及其独特的药理活性在乳腺癌临床治疗及药物研发中的巨大应用潜力，应进一步深度解析多糖抗乳腺癌的分子作用机制，结合更多的临床实验研究，使这一类丰富的天然资源尽早服务于乳腺癌的临床治疗[64]。

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（2021-07-27收稿 责任编辑：王明）

本期责任编辑：王明