基于PEERs的国内他汀类药物经济学研究质量评估*

沈瑛莹，何晓静，菅凌燕

(中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是造成我国城乡居民死亡的首要病因[1]，一级预防和降低CVD主要危险因素暴露水平被视为减少该疾病负担和降低死亡率的核心策略[2]。血脂管理是CVD防治的基石，自2014年起，国际上包括欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会和美国心脏病学会/美国心脏协会在内的5个协会都发表了他汀类药物用于CVD一级预防的指南[3]。过去30年，他汀类药物使用率大幅增加[4-7]，与临床指南推荐的变化一致[8]。药物经济学是通过成本分析和健康结果研究综合考察药物的经济学效益，在我国药品定价、医保目录遴选和诊疗指南制定等方面发挥着重要作用。本研究旨在通过对国内已公开发表的他汀类药物经济学评价文献进行质量评估，分析现有研究存在的问题，为改善国内他汀类药物经济学研究水平提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源

1.1.1检索策略 检索中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Embase、Web of Science等数据库中他汀类药物经济学研究型期刊论文，限定中文主题词为“他汀”“他汀类降脂药”“经济学”“药物经济学”“成本-效果分析”“成本-效益分析”“成本-效用分析”“最小成本分析”。英文主题词为“Pharmacoeconomics”“Economic evaluation”“Minimum cost analysis”“Cost-utility analysis”“Cost-benefit analysis”“Cost-effectiveness analysis”“Statin”“Lovastatin”“Simvastatin”“Pravastatin”“Fluvastatin”“Pitavastatin”“Atorvastatin”“Rosuvastatin”“China”“Chinese”。

1.1.2纳入和排除标准 纳入标准：发表时间为建库至2019年7月。排除标准：①药物经济学评价的干预措施中未涉及到他汀类药物；②仅评价他汀类药物临床疗效的文献；③重复发表的文献；④综述；⑤投稿通知、报纸；⑥国外他汀类药物经济学评价的中文翻译。

1.2质量评价

1.2.1药物经济学质量评价量表简介 本研究采用中华中医药学会发布的《药物经济学评价报告质量评估指南》(简称“PEERs”)。PEERs采用国际量表开发程序，借鉴国内外药物经济学研究质量评估方法和相关质量评价量表，在参考各国药物经济学指南的基础上，经德尔菲法专家咨询而形成[9]。PEERs经重测信度检验，Person相关系数r=0.86，P<0.001，重测信度较好[10]。张诗雨等[11]研究证实，PEERs的适用性、时效性和可操作性在目前已有的药物经济学文献质量评价工具中都具有一定优势，对基于试验的和基于模型的药物经济学均可进行质量评价。对纳入文献进行总体评价时，也能够甄别各药物经济学报告中质量较高和偏低的指标，可以实现对药物经济学报告系统的、可量化的评价。

1.2.2PEERs量表评分方法 该质量评估量表共5个一级指标，25个二级指标，56个三级指标。该量表评分采用四级评分法：0 分(完全不符合)、1 分(不太符合)、2分(基本符合)和3分(完全符合)，得分越高说明该条目符合程度越高。PEERs评分内容详见表1[10]。

表1 PEERS评分内容及各一级指标权重

药物经济学评价报告评价结果表现为：完全符合(报告总分≥75%，报告具有一定参考价值)、基本符合(60%≤报告总分<75%，报告经修改后具有一定参考价值)和不太符合(报告总分<60%，报告不具有参考价值)3个等级。符合率(%)=(完全符合文献数+基本符合文献数)/文献总数×100%[10]。

1.2.3质量评价方法 按照PEERs量表要求，由两位评价者对纳入的文献进行预评价后，再进行正式质量评价。为确保评价者对评分关键点的理解一致，评价者需对PEERs评估量表中各条目的含义、使用建议及例子、评价结果判定等进行统一学习。如评价存在分歧，与第三位评价者讨论后再做决定，并对符合PEERs要求的他汀类药物经济学研究文献的干预措施、干预人群所患疾病、成本构成、效果指标、成本-效果比(C/E)、增量成本-效果比(ΔC/ΔE)和敏感性分析等指标进行分析，结果输入Excel(2016版)表格。

2 结果

2.1基本情况 按照纳入排除标准，本研究最终纳入文献66篇，中文文献65篇，英文文献1篇。其中，针对阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀的经济学评价文献发表频次最高，匹伐他汀经济学评价热度最低。不同种类的他汀类药物经济学评价文献发表频次见表2。国内药物经济学发展起步晚，他汀类药物经济学评价文献最早发表于2001年，2018年他汀类药物经济学评价文献的发表发表量最多(11篇)。他汀类药物经济学评价文献在各年度发表频数分布见表3。因2019年数据(文献数量)未能统计完全，故表3中只计算了63篇文献。

表2 不同种类的他汀类药物经济学评价文献发表频次

表3 他汀类药物经济学评价文献的年度发表篇数

2.2PEERs总体评价结果 参考《中国药物经济学评价指南》(2015年版)，国内他汀类药物经济学研究可分为4种类型：前瞻性观察研究，占75.8%(50/66)；回顾性队列研究，占15.2%(10/66)；二次文献研究，占3.0%(2/66)；模型分析，占6.1%(4/66)。PEERs总体评价结果显示，66篇文献符合率为27.3%(18/66)，其中完全符合PEERs、报告具有一定参考价值占4.5%(3/66)；基本符合PEERs、报告经修改后具有一定参考价值占22.7%(15/66)。66篇他汀类药物经济学文献PEERs各一级指标平均得分情况“标题与概述”为5.1%；“研究背景、目标与意义”为8.5%；“研究设计与方法”为22.7%；“研究结果”为14.2%；“结论与讨论”为8.1%。

2.3纳入文献中质量较高和较低的三级指标 纳入的66篇他汀类药物经济学评价文献中，质量较高的三级指标及其平均得分有：“介绍了干预措施及对照药”(2.98%)；“所选择的健康产出指标准确阐释了卫生干预技术的健康收益”(2.77%)；“结论具体且明确”(2.60%)。质量较低的三级指标及其平均得分有：“外推性：讨论将研究结果推广到一般人群中”(0.09%)、“局限性：讨论本研究的局限性及潜在偏差的方向和程度”(0.41%)、“说明所有支持评价的数据分析方法，包括处理数据偏态、缺失或截尾等方法”(0.67%)、“对质量控制过程和结果有相关阐述”(0.88%)、“明确质量控制的关键点及质量评价指标”(0.90%)、“对研究中的不确定性因素进行单因素或多因素敏感性分析”(1.10%)、“对敏感性分析结果进行阐释”(1.21%)、“报告所有参数的取值、范围、出处、概率分布”(1.28%)、“明确阐述药物经济学评价方法”(1.42%)、“阐述选择该研究设计类型的依据”(1.57%)、“进行增量成本/增量产出分析”(1.61%)。

3 讨论

文献的发表数量及其变化可以在一定程度上反映学科发展的整体趋势。相较于最早(2001年)发表的3篇文献，近年来，国内针对他汀类药物的经济学研究热度有所增高。在符合PEERs标准的18篇他汀类药物经济学研究文献中，从研究对象角度分析，仅有1篇他汀类经济学评价的研究对象为老年轻度认知功能障碍患者[12]，其他均以CVD患者为研究对象。从研究方法角度分析，只有2篇研究[13-14]采用Markov模型分析法，1篇研究[15]采用离散事件仿真模型分析法。9篇采用前瞻性观察研究，研究时限8周不等，均未超过半年，大多采用最小成本分析和短期成本-效果分析。超过一半文献仅对医疗费用改变进行简单敏感性分析，有1篇研究[16]未进行敏感性分析。国外他汀类药物经济学评价大多使用决策分析模型进行长期成本效果分析，而国内他汀类药物干预心脑血管疾病的经济学评价大多选择短期效果指标，如脂质水平变化。与国外他汀类药物经济学研究设计的严谨性和模型运用的成熟性相比，国内的研究仍存在很大的提升空间。

3.1他汀类药物经济学评价效果指标合理选择 尽管有证据表明，CVD风险的降低与降脂疗效有关，但这种降脂疗效仍然只是疾病治疗结果的替代指标。英国药物批准和卫生技术评估机构强调，替代指标只应在没有临床终点的情况下使用[17]。心血管事件干预措施的首选临床证据还是应该取自长期随机对照试验中观察到的严重临床事件的相对风险或危险比率[1]。并且近年的一系列大规模临床试验，如HOPE-3、JUPITER等，已证实他汀类药物在降低CVD患病危险因素的卓越表现，使其从单纯的降脂药演变为防治CVD的一线用药。所以，临床心血管终点事件应该作为他汀类药物经济学评价的最佳效果指标，如减少了致残的心血管事件(如急性心肌梗死、脑卒中等)或者干预措施降低CVD的总死亡率。CVD疾病转归复杂，研究所选择的评价指标需要准确、全面地阐述他汀类药物的健康收益，此时他汀类药物的不良反应也需要加以考虑。例如，王国英等[13]使用Markov模型法分析评价匹伐他汀在有新发糖尿病风险下治疗高胆固醇血症的成本-效用。YANG等[18]通过Markov模型分析法评价大剂量瑞舒伐他汀(20 mg·d-1)和中剂量瑞舒伐他汀(10 mg·d-1)合并依折麦布成本效果比。考虑到常规剂量他汀类药物治疗不会增加肌肉毒性风险，但应用大剂量他汀类药物强化治疗发生横纹肌溶解的风险较常规治疗显著升高，并且可能导致停药。对于大剂量瑞舒伐他汀组，YANG在模型中添加了不良反应发生和停药时的健康状态。

3.2合理选择药物经济学评价方法 国外他汀类药物经济学评价大多使用决策分析模型进行长期成本效果分析。国际上将Markov模型应用于他汀类药物防治CVD的经济学评价已经成熟。UNAL等[19]通过文献综述形式，总结了当前应用于CVD防治领域的6种主流药物经济学预测模型。ODDEN等[20]应用该综述里提到的、比较经典的Markov模型——the Coronary Heart Disease Policy Model预测了他汀类药物一级预防心血管事件的成本效果。针对CVD药物经济学研究中，决策分析模型转移概率的计算方法主要涉及3种。①直接利用大型临床试验终点事件发生率的数据[21]；②采用多种药物治疗方案疗效比较的Meta分析，治疗药物的效果收益通过Meta分析的效应量(OR、RR和HR等)体现[22]。③将大型临床试验的替代疗效指标数据带入CVD风险评估模型计算事件发生率[23]，目前国际上最公认的风险方程如Framingham公式等。

3.3遵循药物经济学中的循证药学原则 纳入的66篇他汀类药物经济学评价文献中，50篇采用了前瞻性观察研究，10篇属于回顾性研究。回顾性研究方法省时且耗资少，但原始资料记录不详等诸多因素都可影响结果准确性。他汀类药物经济学在“明确质量控制的关键点及质量评价指标”“对质量控制过程和结果有相关阐述”方面得分较低，需要在报告中进一步阐明干预措施及对照药的选择依据，并对样本资料进行统计检验，设置更为明确合理的纳入排除标准，对疾病严重程度、多种疾病并发情况等混杂因素加以统计控制，以确保试验结果的差异并非来自样本本身的差异。

他汀类药物经济学研究中，数据的统计学显著性普遍采用P值表示，但P值也有局限性，它不能提供真实差异的可能范围。要观察组间差异，最好的统计参数是置信区间，一般以95%CI计算。对于均衡性不好的资料应采用多种统计学手段，如分层分析、多因素分析、协方差分析等进行综合分析[24]。国内他汀类药物经济学研究在“报告所有参数的取值、范围、出处、概率分布”“说明所有支持评价的数据分析方法，包括处理数据偏态、缺失、或截尾等方法”等方面，仍需要遵循循证药学原则进行规范和补充。

3.4正确理解增量分析的经济学原理 由于国内大部分他汀类药物经济学研究都采用短期效果指标，研究时限多未超过半年，需要进行统计学检验证实治疗方案间的临床产出有显著性差异时，才能采取成本-效果分析法(cost-effectiveness analysis，CEA)。反之，则采用最小成本法。但纳入的18篇符合PEERs量表的他汀类经济学评价中，有2篇未进行统计学检验就进行CEA，需要经修改后才具有一定参考价值。当采用C/E作为评价准则时，结果是以比值最小的方案作为最优选择，表示该方案给患者平均带来的单位效果的成本最小，因而效率最高。但是在实际卫生决策中，决策者往往不能以效率作为唯一的决策依据，还需要考虑很多其他因素，如健康的价值、公平、伦理等[25]。在经济学理论中，通常采用边际分析来指导经济决策。药物经济学也是建立在福利经济学基础之上的一个分支学科，为了与该理论保持一致，在药物经济学评价中，必须报告边际分析的结果[26]，即增量分析的结果(ΔC/ΔE)。笔者对纳入的66篇他汀类药物经济学评价进行PEERs质量评价的结果显示，国内他汀类药物经济学研究的“进行增量成本/增量产出分析”方面质量偏低，且对研究所得的ΔC/ΔE大多都没有与国内的阈值标准作进一步的比较说明，需要针对此方面进行进一步完善。

不同药物经济学研究结果的可比性、科学性以及对医药卫生决策的参考价值与研究评价方法的科学性和规范性紧密相关。国内他汀类药物经济学评价的大多数文献的研究设计需要进一步按照PEERs进行规范和补充后才具有参考价值。建议推广PEERs的使用，推动国内的药物经济学研究不仅在内容上充实，质量上也应具备严谨性、科学性。