基于Web of Science的母乳喂养护理随机对照试验的文献计量学分析

方嘉欣，张大华，杨 姮，韩飞飞，杨 丹，韩 柳

1.北京中医药大学，北京 102488；2.北京中医药大学第三附属医院

母乳喂养是最经济、科学和有效的喂养方法[1]，母乳喂养在改善儿童生存健康、促进儿童健康成长方面起着重要作用[2]。世界卫生组织（WHO）建议产妇在婴儿最初6个月内进行纯母乳喂养，但目前全球的母乳喂养率约为40%[2]，母乳喂养率低成为母乳喂养的现状。选择一种科学的方式提高母乳喂养率成为目前诸多学者的研究目标。杜美晨等[1,3]采取循证实践、Meta分析的方法对已有指南、随机对照试验和类随机对照试验进行整合。但已有的随机对照试验的研究方向以及是否有必要根据原始研究的质量进一步拟定适合母乳喂养的指南构建方法仍有待研究。本研究采用文献计量学方法，以Web of Science数据库为基础，以CiteSpace、BICOMB、Ucinet等软件进行分析，梳理母乳喂养随机对照试验的脉络，总结展望发展趋势及研究热点，旨在为制定循证证据提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略 以美国科学数据情报研究所出版的Web of ScienceTM数据库为数据来源。检索方式为#1 TI=(randomized controlled trial)OR TS=(randomized controlled trial)；#2 TS=(breast feeding)OR TS=(breast milk)；#3 #2 AND#1。检索时间为建库至2020年7月2日。

1.2 方法 文献导出选择的记录内容为全记录与引用的参考文献，文件格式为纯文本，分4次导出，每条记录均包括作者、标题、来源出版物、摘要、年份、关键词、引用信息等。将下载的文献信息导入CiteSpace 5.0可视化软件中进行分析，根据分析主题的不同依次选择不同的时间分区、阈值；对于关键词网络图谱法直接用CiteSpace 5.7生成的内容，采用书目共现分析辅助系统BICOMB和Ucinet 6进行分析；对于高频（＞15次）关键词合并形成共现矩阵、相异矩阵后，采用SPSS 20.0进行高频关键词的聚类分析。本研究以机构、作者为节点做共现分析，对关键词做聚类分析、网络图谱、时间演化分析、突变词分析和Brust分析，以构建完整的母乳喂养随机对照试验的知识图谱和发展脉络为目标，对40年来的母乳喂养随机对照试验的知识基础、研究热点、结构进行分析。

2 结果

2.1 母乳喂养随机对照研究概况

2.1.1 文献的发表情况 最终纳入1 595篇文献。利用CiteSpace 5.0分析母乳喂养随机对照试验的发文量，并将每年发文量导入Excel生成折线图。结果显示，母乳喂养随机对照研究的发文量呈逐年上升趋势，2016年达到最高点。见图1。

图1 母乳喂养随机对照研究的时间分布图

2.1.2 研究机构分布现况 国际上发表母乳喂养随机对照试验的相关论文数量居前14位的研究机构主要位于美国和澳大利亚，其次是英国、加拿大、瑞典和印度。发文量居前5位的依次为美国的加州大学戴维斯分校、加拿大的多伦多大学、美国的哈佛大学、澳大利亚的墨尔本大学、澳大利亚的西澳大学和澳大利亚的阿德莱德大学。与其他机构合作最多的是加州大学戴维斯分校（中心度=0.09），其次是多伦多大学（中心度=0.08）和墨尔本大学（中心度=0.08）。具体见表1。

表1 1986年—2019年母乳喂养随机对照试验发文量居前14位的研究机构

2.1.3 作者 1986年－2019年，全国共有7 159名作者参与母乳喂养随机对照试验的研究，核心作者为144名[4]。在所导入的文献中被引次数最多的是Makrides M（31篇，LCS=156），其次是Gibson RA（21篇，LCS=145）、Birch EE（8篇，LCS=113）、Hoffman DR（7篇，LCS=112）和Simmer K（17篇，LCS=103）。总被引频次最多的作者为Kramer MS（11篇，GCS=1 303），其次为Uauy R（9篇，GCS=1 259）、Makrides M（31篇，GCS=1 233）、Birch EE（8篇，GCS=1211）、Hoffman DR（7篇，GCS=1 195）和Gibson RA（21篇，GCS=1 029）。发文量居前11位的作者中有6位来自澳大利亚，5位来自美国，其他分别来自英国、加拿大。见表2。

表2 1986年—2019年母乳喂养随机对照试验LCS居前14位的作者

2.1.4 期刊统计分析 涉及的494种期刊中，期刊载文量最高的期刊是Cochrane Database of Systematic Reviews（LCS=0）；下载期刊中被引用频次居前5位的期刊依次为Pediatrics、American Journal of Clinical Nutrition、Journal of Nutrition、Journal of Pediatrics、Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition。见表3。

表3 1986年—2019年母乳喂养随机对照试验LCS居前5位的期刊

2.2 研究热点分析

2.2.1 高频关键词统计 将文本信息导入BICOMB软件，对关键词数据进行清洗合并，转换大小写，提取频次≥15次的关键词，具体见表4。

表4 1986年－2019年母乳喂养随机对照试验的高频关键词（频次≥15次）

2.2.2 聚类结果分析 聚类结果显示，母乳喂养的随机对照试验的研究热点主要集中在预防过敏、DHA、人类免疫缺陷病毒、补充营养、疼痛、维生素D、学龄前儿童、早产儿等方面。

2.2.3 共现矩阵 分析显示，母乳喂养的随机对照试验重点集中在母乳喂养、成长、母乳、哺乳期等，维生素A、纯母乳喂养、婴儿配方食品、婴儿营养、坏死性小肠结肠炎、早产儿、怀孕、新生儿等领域位于网络边缘，较少和其他领域建立联系，节点中心性不强。

2.2.4 时间演化分析 母乳喂养随机对照试验的脉络是以母乳喂养、随机对照为基础，在此基础上演化成了空白对照、DHA、益生菌等，再演化成早产、管理等领域，具体见图2。

图2 母乳喂养随机对照研究的时间演化分析图

2.3 研究前沿分析

2.3.1 突变词分析 本部分的突变词是由CiteSpace 5.7软件制作完成，vitamin D（维生素）、gut microbiota（肠道菌群）、intensive care unit（特护病房）、premature（早产儿）是文献截至分析时间的突变词，估计未来的研究也会更多地聚集在以上4个方向，具体见图3。

图3 母乳喂养随机对照研究的突变词分析

2.3.2 Burst分析 本部分的Burst分析是通过CiteSpace 5.7完成的，按照关键词的Brust系数进行降序排列，对母乳喂养随机对照试验有提示意义的关键词依次为：DHA、女性、视敏度、维生素A、前6个月、人体免疫缺损病毒、发病率、足月儿、花生四烯酸、早产儿、支持、特护病房、乳腺癌和维生素D。具体见表5。

表5 1986年-2019年母乳喂养随机对照试验的Burst分析表

3 讨论

3.1 预防过敏 聚类结果显示，预防过敏是目前母乳喂养相关随机对照试验的研究热点。应用配方奶粉治疗牛奶蛋白过敏总结的专家共识[5]指出，大豆、广泛水解和氨基酸的3种配方奶粉均可以治疗牛乳蛋白过敏，配方的选择取决于过敏症[5]，且广泛水解的乳清低过敏配方可以减少初级保健环境中婴儿哭泣的持续时间[6]。以往研究发现，评估预防过敏性疾病的干预研究需要考虑疾病的自然进程，IgE抗体和吸入性过敏原的IgE特异性抗体分别在出生后2～3年和儿童后期常见[7]。另外，欧洲过敏和临床免疫学学会（EAACI）意见书建议对母乳喂养的非IgE介导的过敏建立诊断和管理，提倡对疑似非IgE介导的食物过敏的婴儿进行母乳喂养[8]。

Boyle等[9]的研究发现，产前给予鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG,ATCC 53103)不足以预防湿疹，可能需要一种替代的益生菌菌株或出生后治疗的方式预防，但目前研究显示含有岩藻糖基转移酶2的母乳喂养可以使有较高遗传风险的剖宫产婴儿2岁时出现IgE相关性湿疹的风险降低[10]。研究发现，龙舌兰中的果聚糖成分加入婴儿配方奶粉可有效改善新生儿的免疫反应[11]，极低出生体重儿肠内补充谷氨酰胺不会改变血浆中谷氨酰胺、谷氨酸或其他氨基酸的浓度，无法改善免疫抑制情况[12]。提示医护人员可以增加对母乳喂养的非IgE介导过敏的关注，且可从含果聚糖成分的配方奶粉研究改善新生儿免疫反应的措施，增加对极低出生体重儿改善免疫抑制方案的研究。

3.2 DHA 关键词聚类分析和Burst分析显示，DHA是母乳喂养随机对照试验的高频且有意义的关键词。有研究显示，动物实验中将大脑DHA浓度降低与认知、行为测试中表现的改变联系起来的证据难以推断到人类身上，添加该成分的配方奶粉效果不显著[13]。然而共识指出，孕妇、健康婴幼儿、无法母乳喂养或母乳不足的婴儿、早产儿均提倡维持DHA水平，且机体适宜的DHA水平有利于降低早产风险、促进神经发育、改善睡眠，但由于目前研究不足，DHA与早产风险、神经发育、睡眠模式、产后抑郁、免疫调节等关系仍需进一步证实[14]。此外，Nancy等[15]的研究显示，婴儿配方奶粉中补充DHA和花生四烯酸(ARA)的两种长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA），可使无法进行母乳喂养的婴儿在39个月时的视觉和认知正常发育，在婴儿营养中起重要作用[16]。但Maria等[17]的研究也发现，补充LCPUFA对营养良好的配方奶婴儿的视力发育没有影响，多链不饱和脂肪酸对视觉的研究仍没有一致结论。

此外，鸡蛋中n-3多不饱和脂肪酸在生后6个月可能增加膳食DHA[18]。含有乳脂的配方奶粉增加了Omega-3长链脂肪酸的内源性转化，导致红细胞中DHA含量更高[19]，且此方法耐受性良好，有望成为改善配方奶粉脂肪质量、减少异常胃肠道反应的新方法[20]。提示对于DHA的研究仍不够丰富，需增加对DHA影响、营养状况等益处和DHA、ARA在营养不好的婴幼儿中的研究，且可增加关注含乳脂的配方奶粉对减少胃肠道反应、增加DHA水平的研究，进一步改善配方奶粉质量，促进婴幼儿更好地成长。

3.3 HIV 高频关键词、聚类结果、Burst分析均显示，HIV是目前母乳喂养随机对照试验的高频且有意义的关键词。中国艾滋病诊疗指南显示，HIV感染孕产妇所生儿童提倡人工喂养，避免母乳喂养，杜绝混合喂养[21]，这与HIV阳性母亲母乳喂养少、艾滋病病毒婴儿口服脊髓灰质疫苗抗体滴度低有关[22]。此外，母乳中HIV-1分泌量的增加可能促进病毒在有乳腺炎的艾滋病病人中的母婴传播[23]。

首先，有研究显示，促进和改进妇女检测、治疗等战略是一个重大的需求[24]。在HIV感染的妇女所生的婴儿中接种重组痘病毒载体疫苗[ALVAC-HIV（v CP1521）]是可行且安全的，可进行后续的试验研究[25]。Roshan等[26]的研究显示，需要为HIV感染的妇女优化孕期营养策略。其次，预防措施应根据具体的情景，研究显示在拥有预防艾滋病病毒母婴传播计划且暴发腹泻的国家，婴儿有较小概率接受母婴喂养，需避免接触与污染有关的环境因素[27]；但也有研究显示，在HIV感染母亲的早期断奶婴儿中，安全水的供应不足以预防与断奶有关的腹泻发生[28]。提示医护人员首先应继续加强HIV的母婴传播研究，且关注重组痘病毒载体疫苗在HIV感染妇女中的应用研究；其次，需为HIV感染的妇女优化营养策略、改进检测治疗，减少母婴传播风险；最后，需关注HIV感染母亲腹泻等并发症，提出合理的控制策略。

3.4 补充营养 聚类结果显示，补充营养是母乳喂养随机对照研究的高频关键词。目前诸多指南提及关注母乳喂养补充营养，补充物质涵盖叶酸[29]、碳水化合物[29]、奶蛋[29]、铁[30]、锌[30]、维生素D[30]，补充喂养注意事项包括早期喂养管理、健康足月儿补充喂养迹象、补充喂养的选择、补充喂养量、补充喂养的方法、不恰当补充喂养的风险和应对策略等[31]，对补充喂养的研究内容丰富。此外，新生儿也被认为缺乏维生素E，天然形式和合成的α-生育酚（α-TOH）均有增加初乳中维生素E浓度的作用，前者效果更佳[32]，且非贫血的母乳喂养母亲不需要补铁[30]，如果需要通过补充食物补充机体铁则应在4～6个月时及早开始[33]，但是改善血液指标的长期效应尚不清楚，可继续对其进行研究。目前的研究还对补充营养的作用进行了研究，例如合生素补充剂对母乳矿物质含量有积极作用[34]；丰富的微量营养素强化饮食不仅可以改善整个人群的铁缺乏，减少贫血，而且可以促进HIV感染母亲的未行6个月母乳喂养婴儿的线性增长[35]。

此外，配方奶补充喂养的婴儿通常比母乳喂养的婴儿吃得更多[30]。目前的研究还发现，母乳摄入量、9～10个月母乳总能量摄入量的百分比与12～18个月的后续生长或18个月后的发育呈正相关[36]。提示科研人员既可以增加对早期铁血液指标的长期效应的关注，也可以增加对母乳喂养总能量摄入影响后期生长发育的研究，关注营养物质的作用，防止出现婴儿营养物质缺乏的情况。

3.5 疼痛 高频关键词及聚类结果显示，疼痛是母乳喂养随机对照试验的研究热点。相关指南指出，母乳喂养应该是减轻新生儿接受单一操作（如静脉穿刺或脚后跟刺痛）时的首选[37]，在接种疫苗时也建议对新生儿进行母乳喂养[38]。有指南指出，早产儿、年龄较大的婴儿的疼痛缓解方式不明确[37]，但目前的研究发现袋鼠式母乳喂养可作为早产儿疼痛控制的首选方法[39]。然而，袋鼠式护理和纯母乳喂养对经历剥离胶带痛苦的极低出生体重儿无效[40]，经历巨大痛苦的新生儿的疼痛缓解方式也不明确[37]。且儿童不同年龄段增加葡萄糖或蔗糖的止痛效果的有效性仍需继续研究[37]。目前的研究也发现，母乳喂养组新生儿疼痛评分明显低于非干预组[41]，但母乳喂养相关疼痛的母体情绪、疼痛灾难化等功能障碍值得继续研究[42]。这提醒科研工作者对早产儿、年龄较大的婴儿、经历巨大痛苦的新生儿的疼痛缓解方式的研究仍需继续开展，并且关注新生儿不同年龄段增加糖类的止痛效果、母乳喂养妇女相关的疼痛灾难化的研究。

3.6 维生素D 突变词分析和Burst分析显示，维生素D很有可能是未来母乳喂养随机对照试验的研究重点。研究显示，每天补充维生素D 400 IU的早产儿在6周时大多数出现维生素D缺乏，需要更高剂量的维生素D补充剂的随机对照试验[43]。此外，目前的指南显示，有必要评估母乳喂养婴儿的皮肤色素沉着、季节、纬度和阳光暴露的作用，确保不同人群维生素D的健康状况[30]，确定最佳状态时的25-羟维生素D[25（OH）D]状态和上限[30]，但目前缺乏高质量研究。指南显示，需要明确孕妇补充的维生素D多大程度上可以满足婴儿需求的母乳中的维生素D含量[30]，已有随机对照研究显示孕期和婴儿期每日补充维生素D分别为1 000 IU、400 IU或者2 000 IU、800 IU可以增加婴儿20 ng/mL的25(OH)D[44]，但仍需后续研究。提示医护人员需要增加对维生素D的高质量研究，如早产儿维生素D补充剂含量，评估婴儿的皮肤色素沉着、季节、纬度和阳光暴露的作用，确定最佳状态时的25（OH）D状态和上限，以确定我国的维生素D补充量，预防25(OH)D毒性反应。

3.7 早产儿 关键词分析、聚类分析、Burst分析、突变词分析、时间矩阵显示，早产儿是目前母乳喂养随机对照试验的研究热点和研究趋势。共现矩阵的社会网络图谱分析，早产儿的中心性不强，较少和其他领域建立联系，与早产儿目前研究较少有关。越来越多的证据强调母乳对早产儿健康状况和神经发育的积极影响[45]。同时，针对早产儿母乳喂养也存在着诸多问题。共识提出早产儿早期生长的评价标准不完善[46]，需要满足早产儿正常生长和追赶性生长两方面的需求[46]；目前，无充分证据推荐在所有早产儿中常规使用某种益生菌[46]。共识总结了母乳强化剂的种类性质、对象、使用时机、使用方法、强化原则、监测、注意事项、问题、成分监测等内容[47]，服用强化人乳有利于减少脓毒血症和坏死性小肠结肠炎发生[48]。此外，一项系统评价显示，口服乳铁蛋白加或不加益生菌均可降低早产儿迟发性脓毒症发生[49]，建议继续完善早产儿的评价指标以期满足早产儿正常生长和追赶生长的需求，并继续研究常规使用益生菌的问题以预防早产儿并发症，促进婴儿健康。

3.8 益生菌 高频关键词、时间演化分析、聚类分析结果显示，益生菌是目前母乳喂养随机对照试验的研究热点。目前，我国还没有专门针对益生菌的指南，但早产儿喂养共识中提及早产儿中某些低聚糖的益生菌产品模拟母乳的效果不佳[46]，以乳清为主的婴儿配方奶粉比以益生菌为主的配方奶粉蛋白质含量更接近母乳[50]。指南显示，目前合生元（包括益生菌和益生元）减少早产儿败血症和坏死性小肠结肠炎发生的随机对照研究没得到一致结论[46]，但2017年的Meta分析显示，益生菌可以显著降低极低出生体重儿发生坏死性结肠炎和脓毒症相关医疗并发症的发生风险[51]。研究发现，罗伊氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)比乳双歧杆菌减少腹泻次数的效果好[52]，但是无法预防儿童医院内腹泻[53]。同时，补充布拉酵母菌（saccharomyces boulardii）的配方奶粉对粪便菌群有一定的改善作用，但不能改善D-木糖或脂肪的肠道吸收[54]。此外，产前至产后补充特定益生菌预防方案可以降低湿疹发生风险[55-56]。但益生元对于腹泻便秘、调节肠道菌群、预防癌症免疫调节、调节脂质代谢、刺激矿物质吸附等积极作用都是间接的，没有得到很好的验证[57]，作用机制不清楚[58]。此外，母乳喂养组添加罗伊氏乳杆菌可以有效治疗婴幼儿绞痛[59-60]，且该菌密度和哭闹时间呈正相关[61]。但没有足够的数据证实配方奶的治疗效果[59]，有一篇随机对照研究显示含罗伊乳杆菌的配方奶粉对阴道出生婴儿的微生物区系没有影响但似乎在剖宫产婴儿中扮演关键角色[62]，罗伊氏乳杆菌可能不是治疗所有绞痛的合适方法[61]。摄入加氏乳杆菌的BNR17益生菌有助于减少肥胖成年人的内脏脂肪量[63]，缓解肠易激综合征[64]。食用发酵乳杆菌CECT 5716可以预防妇女哺乳期乳腺炎[65]。目前有研究显示，婴儿饮食中添加双歧杆菌可以调节生命早期特定细菌和代谢物的产生，但没有明显的长期效应[66]。

不同益生菌可以从母亲转移到婴儿身上[67]。研究发现，母乳补充罗伊氏乳杆菌可以在未经治疗的婴儿中检测到该益生菌[68]，但是没有证据表明益生菌可以改变儿童的微生物组成[67]。有研究显示，益生菌是很有希望的免疫营养干预措施，但是需要担心质量的安全性和可用性[69]，且菌株的质量、剂量、给药方式不同很难得到疗效的结论，特定人群使用也应谨慎[70]。因此，益生菌在母乳喂养中扮演重要角色，可以促进排便、调节肠道菌群、进行免疫调节、控制绞痛、预防乳腺炎等，但是积极作用的机制不清楚，没有得到很好的验证，且益生菌的长期效应和特定人群使用原则有待进一步研究，这提示科研人员应精心设计高质量的随机对照试验并对结果进行随访以明确益生菌的长期效应。

3.9 菌群 聚类结果显示，菌群是目前母乳喂养随机对照试验的研究热点，肠道菌群是未来的研究趋势。目前我国尚没有专门的指南。以往研究显示，罗伊氏乳杆菌的益生菌功能依赖于菌株，不同菌株联合使用，可最大限度地发挥一定作用[71]。其中，长双歧杆菌是健康母乳喂养的婴幼儿肠道菌群中最丰富的双歧杆菌[72]，肠道菌群在特应性皮炎中有作用[73]。目前研究显示，母乳补充剂对母乳喂养期间转移的母乳菌群的总体组成没有显著影响[74]。过量铁摄入与其他微量元素会改变肠道菌群成为更多的致病菌[75]，但人乳低聚糖可以丰富保护肠道菌群[76]，补充喂养对肠道菌群的组成和功能有积极的短期和长期效应[77]。这提示未来的研究需要继续关注肠道菌群情况，寻找保护肠道菌群的措施，促进婴儿健康。

3.10 特护病房 Burst分析显示，特护病房是母乳喂养随机对照试验的未来发展趋势。《新生儿重症监护病房推行早产儿母乳喂养的建议》对早产儿母乳喂养基本原则、实施、注意事项、促进举措提出了具体意见[78]。母乳有利于早产儿的神经发育[79]，但母乳对极低出生体重儿的神经发育和认知功能的影响需要进行高质量的研究[80]，经巴氏杀菌的捐赠母乳的优势也不确定[81]。研究显示，极低出生体重儿在出院后补充母乳不能节约成本，但可以降低坏死性小肠结肠炎发生率[82]。同时，证据发现，袋鼠式护理、皮肤接触、同伴咨询、口咽初乳、使用捐赠人乳库可以促进早产儿的母乳喂养[83]。此外，随机对照研究发现，非营养性吸吮母亲乳房[84]，在重症监护室提供专职哺乳支持服务[85]，提高母亲自我效能感和多感官刺激的早期干预[86]均可以促进早产儿母乳喂养，但缺乏高质量研究。早产儿向母乳喂养的过渡存在困难，医护人员应继续对新生儿重症监护病房早产儿母乳喂养的干预措施进行高质量研究，并增加样本量，以促进纯母乳喂养。

4 小结

本研究采用文献计量分析法，通过对母乳喂养护理随机对照试验的文献进行研究，发现目前的研究热点集中在预防过敏、DHA、HIV、补充营养、疼痛、维生素D、早产儿等方面，研究趋势集中在维生素、肠道菌群、特护病房、早产儿。未来可以在这些方面继续开展高质量研究，以期更好地促进母乳喂养。