血清高迁移率族蛋白A2、糖类抗原125、人附睾蛋白4在卵巢上皮癌中的表达及诊断价值分析

喇慧，权丽丽，张玉琼

三门峡市中心医院妇科，河南 三门峡 472000

卵巢上皮癌占卵巢癌的90%以上，具有较高发病率，患者预后大多不佳。由于早期症状不典型，多数患者就诊时已处于中晚期，错过最佳诊疗时机。研究证实，Ⅰ期卵巢上皮癌确诊患者不足25%，而Ⅲ期及Ⅳ期患者具有较高复发率，5年生存率不足25%，上述情况与缺乏早期有效的诊断密切相关。临床诊断卵巢上皮癌主要依靠妇科检查、影像学检查、实验室检查（即肿瘤标志物）等，其中肿瘤标志物检测是诊断恶性肿瘤的重要手段及肿瘤临床研究热点，具有低成本、非入侵性等特点，能够用于高危人群的筛查及肿瘤疗效及预后的评估。人附睾蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）是新型的卵巢癌标志物，多数表达于卵巢癌组织中，诊断卵巢癌具有较高的灵敏度及特异度。 糖 类 抗 原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）是一种广泛的血清肿瘤标志物，对晚期卵巢癌的诊断灵敏度可高达90%，临床上常将其联合HE4检测以提高诊断率，弥补单一CA125检测卵巢癌的不足之处。高迁移率族蛋白A2（high mobility group A2，HMGA2）是一种新型肿瘤标志物，且诸多研究表明，HMGA2在卵巢癌的发生发展中发挥重要作用，如今其单独或联合其他肿瘤标志物检测卵巢癌已逐渐受到临床关注。本研究为进一步探讨HMGA2、CA125、HE4联合检测对卵巢上皮癌的诊断价值，以弥补单项指标检测的不足，并为卵巢上皮癌的早期诊断提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1—12月三门峡市中心医院收治的卵巢上皮癌患者的病历资料。纳入标准：依据组织病理学或细胞学确诊为卵巢上皮癌；均为首发病例；均接受手术+术后化疗辅助治疗；术前均未接受放化疗及其他抗癌治疗；病历资料及随访资料完整。排除标准：生存期＜6个月；合并其他部位恶性肿瘤；结缔组织疾病；病灶转移；免疫功能缺陷病及全身性疾病；严重肝、肾、心功能不全；精神疾病；并发全身急慢性感染；合并心脏病、糖尿病、冠心病等其他慢性疾病；严重自杀倾向；哺乳期或妊娠期妇女；近期内有雌、孕激素药物口服史；未能完成随访。根据纳入、排除标准，共纳入50例卵巢上皮癌患者作为恶性组，其中，年龄28～62岁，平均（46.67±9.12）岁；Ⅰ～Ⅱ级19例，Ⅲ～Ⅳ级31例。另选取同期收治的良性卵巢肿瘤患者30例作为良性组，年龄26～64岁，平均（47.12±8.86）岁。选取组织病理学证实为正常卵巢组织的良性妇科疾病患者30例作为对照组，年龄27～63岁，平均（47.25±8.72）岁。3组患者年龄比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 3组患者均于清晨抽取空腹静脉血3～5 ml，以3000 r/min（离心半径10 cm）离心10 min后收集上层血清于干燥试管中，并置于-80℃低温保存。采用酶免发光分析仪及配套试剂，以酶联免疫吸附法检测血清HMGA2、CA125、HE4水平。所有操作步骤均严格按照说明书进行。

1.2.2 研究方法 比较恶性组、良性组和对照组3组患者血清HMGA2、CA125、HE4水平；比较不同病理类型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清HMGA2、CA125、HE4单独及联合检测对卵巢上皮癌的诊断效能，并比较曲线下面积（area under the curve，AUC）。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 血清HMGA2、CA125、HE4水平的比较

恶性组患者血清HMGA2、CA125、HE4水平均高于良性组和对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；良性组与对照组患者血清HMGA2、CA125、HE4水平比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表1）

表1 恶性组、良性组和对照组患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比较（±s）

2.2 不同病理类型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比较

浆液性癌、黏液性癌及子宫内膜样癌患者血清HMGA2水平比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；浆液性癌及黏液性癌患者血清CA125、HE4水平均高于子宫内膜样癌患者，且浆液性癌患者血清CA125水平高于黏液性癌患者，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 不同病理类型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比较（±s）

2.3 血清HMGA2、CA125、HE4单独及联合检测对卵巢上皮癌的诊断效能分析

经ROC曲线可知，HMGA2、CA125、HE4联合诊断卵巢上皮癌的AUC为0.995，大于三者单独诊断的AUC（0.925、0.944、0.936），差异均有统计学意义（

Z

=2.564、2.414、2.236，

P

＜0.05）。（表3、图1）

图1 HMGA2、CA125、HE4单独及联合诊断卵巢上皮癌的ROC曲线

表3 血清HMGA2、CA125、HE4单独及联合检测对卵巢上皮癌的诊断效能

3 讨论

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌。目前对于卵巢上皮癌的发病机制尚未完全明确，由于缺乏早期典型临床症状，病情进展迅速，导致患者错过最佳诊疗时机，因此早期监测病情及术后采取有效的检查手段对于改善预后十分关键。血清肿瘤标志物检测是一种无创、有效、操作便捷的检测手段，作为早期卵巢癌的筛查手段具有低成本、可靠、标准化等特点，逐渐被临床接受并重视。

血清CA125是应用最为广泛的肿瘤标志物，如今已被大多数指南推荐并被妇科肿瘤医师认可。研究证实，CA125在多数卵巢癌中均呈明显高表达，但正常卵巢上皮、卵巢良性肿瘤及上皮性组织中亦存在不同程度的表达，因此CA125检测具有一定假阳性率。本研究中，CA125对卵巢上皮癌的诊断灵敏度为96.00%，特异度为86.67%，相较于灵敏度，CA125诊断特异度相对较低，因此具有一定误诊率及假阳性率，与上述观点一致。卵巢恶性肿瘤的发生由多种基因决定，其生物学行为涉及多种生物活性分子，临床治疗方案及患者预后与分子分型、分期均存在相关性，因此采用单一的血清肿瘤标志物检测所有卵巢癌的发生、发展缺乏一定科学性。

HE4是附着于人附睾上皮细胞中的一种核心表位蛋白，属于抑蛋白酶家族，其在卵巢癌组织中存在高表达，正常卵巢组织或非卵巢肿瘤组织中不表达或低表达，是临床诊断卵巢癌的新型肿瘤标志物。国外研究表明，通过免疫组化法检测卵巢癌组织中HE4表达情况，存在普遍升高，且多数患者血清HE4水平亦明显升高，因此认为HE4能够较好地鉴别诊断卵巢癌患者。

HMGA2是机体发育和细胞分化过程中不可或缺的蛋白，在胚胎发育早期出现较高表达，而随着发育进行，HMGA2表达逐渐降低，在分化成熟的细胞及组织中，表达会被逐渐关闭。既往诸多研究证实，在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，HMGA2会存在明显的表达上调。而在不同病理类型的卵巢癌中，高级别浆液性卵巢癌中HMGA2存在明显高表达，其阳性率可高达70%，因此认为HMGA2可作为高级别浆液性卵巢癌的潜在肿瘤标志物，其过表达能够诱导卵巢上皮细胞发生恶变，并通过转录水平调控一系列基因促进卵巢癌细胞上皮-间充质转化过程。研究发现，HMGA2的异常表达会导致卵巢癌细胞生长缓慢，凋亡增加，因此推断HMGA2能够作为卵巢癌病情评估的重要指标。

本研究比较不同病理类型的卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平，结果发现，浆液性癌、黏液性癌及子宫内膜样癌患者的血清HMGA2水平比较，差异无统计学意义，浆液性癌及黏液性癌患者血清CA125、HE4水平均高于子宫内膜样癌，且浆液性癌患者血清CA125水平高于黏液性癌，说明不同病理类型卵巢上皮癌患者HMGA2水平比较无明显差异，但恶性组却高于良性组及对照组，即HMGA2可作为多种病理类型卵巢上皮癌的肿瘤标志物，而CA125、HE4在浆液性癌及黏液性癌中表达更高，即CA125、HE4在浆液性癌、黏液性癌中具有更高的灵敏度。本研究采用ROC曲线分析HMGA2、CA125、HE4诊断卵巢上皮癌的临床价值，结果表明HMGA2、CA125、HE4联合诊断卵巢上皮癌的AUC为0.995，大于三者单独诊断的 AUC（0.925、0.944、0.936），提示HMGA2、CA125、HE4均对卵巢上皮癌具有较高诊断价值，且三者联合诊断卵巢上皮癌能够提高诊断准确性，弥补单项诊断的不足及缺点，能够作为辅助指标协助临床对于卵巢上皮癌的诊断。

综上所述，HMGA2、CA125、HE4在卵巢上皮癌中均存在较高表达，且三者联合诊断卵巢上皮癌能够提高诊断准确性，作为卵巢上皮癌的重要辅助诊断指标。本研究作为回顾性分析，样本数量较少，其结果具有一定局限性，有必要通过扩大样本进行前瞻性研究进一步证实。