阅读障碍的生物学研究

孟红霞

摘要：随着科学技术的发展，发展性阅读障碍的生理机制逐渐成为国内外研究者关注的焦点。本文介绍了发展性阅读障碍的神经生理学研究以及遗传机制研究，更重要的是，研究者提出了一种新的研究策略，即开展基因—神经影像学相结合的研究，以期更好地了解发展性阅读障碍。

关键词：发展性阅读障碍;神经基础，遗传机制

阅读是人类特有的一种认知技能，每个人都必须学会以极高的准确性和非凡的速度整合大量的大脑区域才能成为一名成功读者。然而，对于大约5%～12%的人来说，学习阅读是极其困难的，他们可能会被诊断为发展性阅读障碍（以下简称阅读障碍）。阅读障碍是一种终身障碍，其特征是尽管个体有足够的神经和感觉条件，有正常的智力，教育机会与其他个体没有明显差异，但其阅读能力仍然显著低于正常儿童。虽然目前还不十分清楚阅读障碍的病因，但随着认知神经科学和分子遗传学研究技术的迅速发展，研究者越来越重视阅读障碍的生物学基础（即神经基础和遗传机制）。

一、阅读障碍的神经生理学研究

研究者通常采用事件相关电位（ERPs）、功能核磁共振成像（fMRI）、功能性近红外光学成像（fNIR）和正电子发射断层扫描（PET）等技术考查阅读障碍者的神经基础。经过几十年的研究发现：（1）大脑结构方面，阅读障碍者的左右两侧大脑高度对称，而正常读者的大脑左、右两半球通常明显不对称。（2）脑区激活方面，阅读障碍者大脑的低激活模式似乎比过度活跃模式更为普遍，涉及颞基底叶、顶叶和额叶的神经回路更容易受损;颞顶叶和部分额叶中部区域为阅读障碍者可能发生的大脑紊乱的靶点，额叶的其他区域和枕叶似乎与阅读障碍无关。（3）大脑激活的时间进程方面，阅读障碍者脑电波的潜伏期显著长于正常读者，振幅与正常读者也存在一定差异。然而，由于研究技术的限制，目前阅读障碍神经生理研究的结果之间还存在很多冲突。

二、阅读障碍的遗传机制研究

开展阅读障碍遗传基因研究可以确定和分离出与阅读障碍有关的候选基因，从生理学的角度解释基因编码的蛋白质产物在正常读者和阅读障碍者中所起的作用，进而发展出减少不良基因影响的方法，对阅读障碍者进行基因治疗，提高阅读障碍者的阅读效率。家系法（family based）、病例—控制組法（case-control）和数量性状关联分析法（quantitative trait association）是研究阅读障碍的遗传机制时普遍采用的方法。研究者已经发现在8条不同的染色体上至少有9个阅读障碍风险位点DYX1-DYX9被定位（分别是1p36-p34、2p16-p15、3p12-p13、6p22、6q13-16.2、11p15.5、15q21.3、18p11.2和Xq27.3），并且跨越这些区域的几个基因被普遍认为可能是导致阅读障碍的病因（即DYX1C1、DCDC2、KIAA0319、C2ORF3、MRPL19、ROBO1、FAM176A、NRSN1、KIAA0319L和FMR1）。然而，需要注意的是阅读障碍的遗传机制并非某一个基因，而是受多个基因共同影响，这就引出一系列问题，即阅读障碍的多个候选易感基因之间存在怎样的相互关系？每个基因对阅读障碍的贡献大小是否相同？如果不同，每个基因对阅读障碍的贡献大小分别是多少？多个基因之间的关系是否受种群因素的影响？上述问题将是未来研究者重点关注的方向。

三、阅读障碍的基因—神经影像学研究

上述研究结果分别展示了神经影像学和分子遗传学研究如何大大提高了人类对阅读障碍机制的理解。尽管目前找到了一些阅读障碍的候选易感基因以及大脑结构和功能的异常，然而还远未全面了解阅读障碍的根本原因。此外，神经影像学和分子遗传学技术分别存在一定的缺陷：分子遗传学研究主要关注阅读障碍的临床表型，使得目前的研究结果出现冲突，例如一些研究发现阅读障碍候选基因的阴性结果;神经影像学技术为阅读障碍提供了一个可行的中间表型，但由于前人采用了不一致的成像方式，导致研究者很难将现有的神经影像结果整合起来。因此，将神经影像学和分子遗传学技术结合起来，可以测量基因型和大脑表型之间的联系，这是一种将阅读障碍候选基因与大脑结构和功能联系起来的新策略。基因—神经影像学相结合的研究，主要集中在至少一个阅读障碍候选基因和跨越这些基因的功能变异。目前，研究者已经开始将一些阅读障碍的候选基因在正常人群中开展研究，提出一种跨学科、多层次的遗传—神经影像学方法，深入了解阅读障碍从基因到外部行为的通路。

前人采用结构磁共振成像技术发现，正常读者的DYX1C1和KIAA0319基因与小脑上和下神经网络、左侧颞顶叶区的白质体积和左侧眶额区的皮层厚度显著相关[1]。有研究采用功能性磁共振成像技术发现KIAA0319基因与颞上沟功能激活的不对称性相关，在完成与阅读相关的任务时，与阅读相关的大脑区域（即左前顶叶和右前顶叶）的激活程度存在个体差异[2]。此外，基因KIAA0319影响正常读者和对照组的语言相关区域（即左侧布洛卡-上/下顶叶网络、左侧维尔尼克-额叶-枕叶网络和双侧维尔尼克-额叶-顶叶网络）的功能连接。健康成人DCDC2基因的一个等位基因变异与皮质厚度和纤维束的个体差异有关，这种个体差异在阅读和阅读障碍的神经影像学研究（即左侧颞内侧回与角回和边缘上回的连接，上纵束和胼胝体）中比较常见。一项功能性磁共振成像研究发现在阅读任务中，DCDC2-READ1基因与左前下顶叶和右侧枕外侧颞回的大脑激活之间存在显著的相关性，DCDC2d基因与左前下顶叶的激活之间存在名义上的（nominally）显著相关性[3]。在语言加工任务中，正常读者的CNTNAP2基因与布洛德曼区域7（BA7）、布洛德曼区域44（BA44）和布洛德曼区域21（BA21）的大脑结构连接性和大脑激活强度有关。

显然，神经影像学技术可以很好地阐明遗传变异在阅读等复杂认知功能病因学中的作用。然而，由于脑磁共振研究结果的异质性，甚至有时是矛盾的结果，使得研究者还远远没有完全了解人类大脑中“阅读回路”的复杂性。实验设计和数据分析方法是增加神经影像学研究复杂性和异质性的两个重要因素。由于每种阅读障碍的候选基因可能在不同的、特定的认知和感觉表型中造成个体不同的缺陷，因此将具有未知遗传信息的被试纳入研究可能会增强被试之间的异质性。虽然已经有研究采用基因—神经影像学结合的方法考察了阅读障碍的遗传机制，但是相关的研究数量和研究结果太少，使得研究者无法明确每个阅读障碍候选易感基因的具体作用。

值得注意的是，一些技术原因可能会限制将分子遗传学和神经影像学的研究结果整合在一起。在已有的19项基因—神经影像学结合研究中，其中10项研究采用了1.5T扫描仪，8项研究使用了3T扫描仪，1项研究使用了4T扫描仪。甚至有两项研究采用了相似的采集协议，都利用基于体素的形态测量技术考察了大脑的灰质体积，但是只有部分结果相同。因此，未来研究需要采用更严谨的、先进的核磁共振成像扩散协议（即高场强磁体、多方向和b值）和更明确的具有某种特定遗传特征的人群。此外，更复杂的基于扩散的技术，例如神经轴突定向扩散和密度成像技术（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging， NODDI）可以提供更具体的灰质和白质指标。神经轴突定向扩散和密度成像技术或其他精细技术的应用将有助于阅读障碍的研究，有助于研究者进一步理清基因遗传变异和大脑结构变化之间的关系。

迄今为止，阅读障碍的基因—神经影像学相结合的研究仅在阅读任务中考察阅读障碍候选基因的影响，不考虑每个阅读障碍候选基因可能产生的缺陷。此外，虽然基于任务的功能磁共振成像可能有助于通过相关性分析或线性回归分析研究阅读障碍候选基因对特定大脑功能的影响，但是静息功能磁共振成像可能更适合研究基因对大脑功能的影响。值得注意的是，虽然采用基因—神经影像学相结合的方法研究阅读障碍尚处于起步阶段，但是该方法已经广泛地应用于其他疾病的研究。例如，阿尔茨海默病神经成像计划已经对1000名受试者进行了核磁共振和正电子发射断层扫描采集，获得了基因图谱。随着基因图谱的建立，多中心采集协议和处理方法的标准化也有力地支持了该计划的成功，但遗憾的是，这些在阅读障碍的基因—神经影像学相结合的研究中仍然缺乏。

四、 结语

综上所述，目前研究者通常分开考察阅读障碍的神经机制和遗传机制。但是由于技术的限制，神经机制研究和遗传机制研究都存在一定的缺陷。在此基础上，研究者提出可以将基因和神经影像学技术相结合，采用成像技术了解阅读障碍候选易感基因的作用。目前采用基因—神经影像学技术相结合的研究数量還非常少，研究结果也存在异质性，因此未来还需要更新研究技术，更科学有效地探讨阅读障碍的生物学基础，了解阅读障碍的成因。此外，开展阅读障碍生物学研究并不意味着阅读障碍的影响因素只有生物因素，环境也是影响阅读障碍的一个重要因素。环境如何影响阅读障碍，尤其环境与生物因素是如何相互作用共同影响阅读障碍的，还需要更进一步的研究。

参考文献：

[1]Eicher J D et al.， 2016. Dyslexia and language impairment associated genetic markers influence cortical thickness and white matter in typically developing children[J]. Brain imaging and behavior，10（1）：272–282.

[2]Pinel P et al.， 2012. Genetic variants of FOXP2 and KIAA0319/TTRAP/THEM2 locus are associated with altered brain activation in distinct language-related regions[J]. The Journal of neuroscience： the official journal of the society for neuroscience，32（3）：817–825.

[3] Cope N et al.， 2012. Variants in the DYX2 locus are associated with altered brain activation in readingrelated brain regions in subjects with reading disability[J]. Neuroimage，63（1）：148–156.