眼弓形虫病11例临床分析△

蒋婷婷 王克岩 邬海翔 常青

（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031）

眼弓形虫病被认为是感染性后葡萄膜炎最常见的原因之一，拉丁美洲和非洲国家发病率高，北美、北欧及东南亚发病率较低。在我国，该病在正常人群的感染率低于10%[1]。我国首例眼弓形虫病于1964年被报道[2]。眼弓形虫病易与其他类型葡萄膜炎混淆，临床上常被漏诊、误诊，可引起部分患者严重、不可逆性视功能损害。因此，加强和重视对该病的认识非常重要。我们回顾分析了一组眼弓形虫病患者的临床特征及治疗预后，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料 2013～2019年本院眼科确诊的眼弓形虫病患者11例（12眼）纳入研究。根据眼弓形虫病的临床诊断标准[3]，诊断依据为局灶性白色视网膜脉络膜病灶，可伴不同程度的玻璃体炎症及眼前节炎症，伴或不伴视网膜脉络膜瘢痕灶。结合血清学及房水抗弓形虫抗体检测，计算Witmer Desmonts系数（WDC）以确诊。

1.2 方法 患者行最佳矫正视力（best corrected vision acuity，BCVA）、眼压、眼前节、眼底照相，光学相干层析成像（optical coherence tomography,OCT，海德堡，德国）、荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA，海德堡，德国）等眼科检查，常规行血清抗弓形虫抗体及眼内液病原学检测，同时行血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、梅毒、结核、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗体等葡萄膜炎常规血清免疫学检查，以排除其他病因。本研究中治疗方案包括口服复方磺胺甲恶唑（甲氧苄啶160 mg+磺胺甲恶唑800 mg）2次/d，磺胺过敏者口服阿奇霉素 250 mg/d，治疗时间6～8周。6例患者联合口服泼尼松治疗，起始剂量为每天0.5 mg/kg,根据病情逐渐减量、停药。治疗过程中，密切随访血常规、肝肾功能等以监测药物全身副作用。具备手术指征者行手术治疗。观察患者的临床表现、治疗以及视力预后情况。

1.3 统计学处理 患者治疗前后视力的比较采用秩和检验，最终视力预后相关因素、抗体滴度与病程的关系采用线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 11例患者中，男性4例（36.4%）、女性7例（63.6%），双眼发病1例（9%）。年龄为13～68岁，平均（47.73±17.80）岁。患者中除1例高血压病，1例HIV抗体阳性外，其他患者无其他全身疾病。随访时间为10个月～6年，平均（30±18.82）个月。患者出现症状到确诊的时间为3 d～3年，平均5.3个月（表1）。

表1 患者基本情况及眼部表现

2.2 眼部表现 2眼（16.7%）表现为神经视网膜炎，伴Kyrieleis 动脉炎；1眼（8.3%）表现为视乳头血管炎；余9眼（75%）表现为视网膜脉络膜炎，其中7眼为活动性病灶（2眼与陈旧性病灶共存），2眼仅表现为陈旧性病灶（表1）。活动性病灶均表现为单一、白色、边界欠清的视网膜脉络膜病灶，除1例HIV阳性患者病灶范围广，累及后极部及颞下大片范围外，余病灶大小为1.5～3.0 PD。后极部（血管弓内）病灶4例，周边部（血管弓外）病灶4例，2眼伴血管白线状改变（图1）。活动性病变患者均存在玻璃体细胞，活动性视网膜脉络膜病灶者玻璃体表现为中量炎性混浊，余患者表现为病灶前局限玻璃体轻度炎性混浊。5眼同时伴眼前节炎症。初始BCVA（logMAR）为0.30～1.85，平均0.84±0.52。

2.3 辅助检查 眼弓形虫病的OCT表现：活动期玻璃体后皮质增厚，玻璃体视网膜粘连，玻璃体视网膜交界面有高反射沉积物，随病程进展可发生玻璃体后脱离。活动性视网膜脉络膜炎病灶OCT特征为全层视网膜高反射，结构紊乱，伴外层结构破坏，可有脉络膜局灶增厚，随病程演变为视网膜脉络膜萎缩灶（图1）。神经视网膜炎患者OCT可发现视网膜内渗出。同时，OCT还可发现黄斑裂孔、黄斑前膜等并发症。活动期病变的FFA主要表现为视网膜脉络膜病灶呈早期弱荧光，晚期边界不清的强荧光，视网膜血管渗漏，晚期视乳头着染（图1），可伴毛细血管无灌注区。

图1 眼部表现 A、B.患者8眼底照：右眼玻璃体细胞，颞上方血管弓处见白色视网膜脉络膜病灶，伴血管白线状改变；C.治疗后眼底照：视网膜脉络膜病灶呈现萎缩状，血管白线状改变消失；D.病灶处OCT表现：玻璃体后皮质增厚，玻璃体视网膜粘连，病灶处全层视网膜高反射，结构紊乱，伴外层破坏；E.治疗后OCT呈视网膜脉络膜萎缩状；F、G.FFA检查：视网膜脉络膜病灶早期弱荧光，晚期呈边界不清的强荧光，视网膜血管壁着染，渗漏，晚期视乳头着染。

2.4 血清学及眼内液检查 11例患者血弓形虫IgG抗体滴度升高（100%），伴IgM抗体同时升高者2例（18.2%）。结合房水及血清学抗体检测，所有患者计算WDC，均为阳性（＞1）。线性回归分析显示抗体的滴度与病程长短无显著相关性。

2.5 治疗 活动期患者口服复方磺胺甲恶唑（甲氧苄啶160 mg+磺胺甲恶唑800 mg）2 次/d，磺胺过敏者 口服阿奇霉素250 mg/d，治疗时间6～8 周。6例患者联合口服泼尼松治疗，起始剂量每天0.5 mg/kg,根据病情逐渐减量、停药。经6～8周的驱虫治疗，活动性病灶均消退，逐渐变为视网膜脉络膜萎缩灶。治疗过程中，所有患者无严重药物不良反应。1眼（8.3%）复发，表现为停药2个月后玻璃体炎症再现，但并未出现视网膜新发病灶，再次口服复方磺胺甲恶唑后炎症消退。7眼（58.3%）出现眼部并发症，5眼眼压升高（41.7%），给予局部降眼压药后控制尚可。1眼继发黄斑裂孔伴视网膜脱离；1眼继发黄斑前膜，伴局灶牵引性视网膜脱离。该2例患者均进行了玻璃体切除手术治疗。

2.6 视力预后 患者最终BCVA为0～1.5，平均0.43±0.57（表2），平均BCVA较治疗前（0.84±0.52）明显提高，但差异无统计学意义（P=0.08）。10眼BCVA得到提高（83.3%），2眼视力不变。线性回归分析显示，最终视力与初始视力（P＜0.001）、黄斑中心凹受累情况（P＜0.001）显著相关，与病程长短、病灶的大小及活动性无显著相关。

表2 患者治疗前后视力改变

3 讨论

本研究探讨了近年来于我院就诊的眼弓形虫病患者的临床特征，治疗与复发情况及视力预后。典型的眼弓形虫病表现为黄白色视网膜脉络膜病灶伴或不伴陈旧性瘢痕灶，常伴较重的玻璃体炎，故称之为“雾中的头灯”[4]。但也存在部分非典型病例，可表现为神经视网膜炎、点状外层视网膜病变、阻塞性视网膜血管炎、视网膜或视网膜下新生血管、各种类型的视神经病变等[5]。眼弓形虫病的诊断通常以典型的临床表现为依据，本研究中，多数患眼（75%）表现为典型的视网膜脉络膜炎。我们观察到，部分患者同时伴有视网膜血管白线状改变，动、静脉均可受累。但经治疗后，血管白线消失，推测这种血管白线状改变并非真正的管腔闭塞，可能与血管壁的急性炎症水肿反应有关。本组有1例HIV阳性患者，表现为中度的玻璃体炎症，后极部及颞下方见大片白色视网膜坏死灶。在获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）患者中，弓形虫的感染率可达1%～3%，是除巨细胞病毒以外最常引起视网膜炎的病因，也可以是AIDS的首发表现。免疫缺陷患者往往病情更严重，可表现为多灶性、弥漫性病灶，较少伴有陈旧性视网膜脉络膜瘢痕灶，且病情进展快，易复 发[6]。也有报道AIDS患者同一只眼内存在巨细胞病毒和弓形虫双重感染[7]。

本组患者血清学检查结果，弓形虫IgG抗体滴度升高者11例（100%），伴IgM抗体滴度同时升高2例（18.2%）。IgG抗体通常在发病后1～2周内出现，持续贯穿始终，相比而言，IgM抗体比IgG抗体出现更早、下降更快[8]。血清抗弓形虫抗体阳性对眼弓形虫病的诊断价值有限，即阳性不确诊，只在阴性时起到排除诊断的作用[9]。Goldmann-Witmer系数（GWC）、WDC及眼内液DNA检测是诊断眼弓形虫病的可靠依据。利用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测眼内液弓形虫 DNA，特异性可达100%；但在疾病的中、晚期，由于病原体 DNA载量降低可出现阴性结果。据报道，对于免疫正常者，PCR检测的敏感性约27%～67%[9,10-12],但对于免疫缺陷者，敏感性可提高至75%[9]。计算GWC及WDC可以确认眼内的抗体是否是原位产生，GWC ＞ 4或WDC≥1为阳性[9,13-14]，可认定抗弓形虫抗体为眼局部产生，即可诊断眼弓形虫病，敏感性可达39%～81%[12,15-16],常用来作为确诊依据。联合诊断的敏感性和特异性较高，可以确诊超过80%的病 例[17]。免疫缺陷者的血清学检查可能为阴性，需进行眼内液抗体或PCR检测以确诊。我们的研究中，对所有患者进行了WDC的计算，均＞ 1，可以证实眼弓形虫病的诊断。线性回归分析显示，抗体的滴度与病程长短无显著相关性。

眼弓形虫病与病毒性视网膜炎易混淆，本研究中2例患者曾误诊为急性视网膜坏死，进行抗病毒治疗，1例HIV阳性患者曾怀疑巨细胞病毒性视网膜炎。除血清学及眼内液相关检测外，二者在眼部体征方面也存在不同之处。首先，病灶质地及伴发症状不同。眼弓形虫病大多表现为视网膜单一病灶，病灶往往较厚，较致密，可累及脉络膜，伴陈旧性视网膜脉络膜瘢痕灶，较少伴视网膜出血；急性视网膜坏死则表现为视网膜周边白色坏死灶；巨细胞病毒视网膜炎玻璃体炎症往往较轻，多表现为后极部视网膜坏死灶伴出血。其次，病灶进展的方式不同。眼弓形虫病新的病灶多出现在既往视网膜脉络膜瘢痕灶的边缘，而急性视网膜坏死则表现为周边坏死灶的环形融合，逐渐向后极部发展，巨细胞病毒性视网膜炎多沿血管进展。第三，愈合的方式不同。眼弓形虫病为自限性疾病，其愈合方式一般从病灶周围开始，出现色素沉着，活动性病灶逐步演变为视网膜脉络膜萎缩灶，而病毒性视网膜炎非自限性。本组患者平均年龄47.73岁，50岁以上患者占54.5%，相对其他报道[18-20]年纪偏大。既往研 究[21-22]显示，年长患者的眼弓形虫病炎症反应常较重，视网膜脉络膜坏死灶面积也相对较大，考虑与免疫功能减退有关，易误诊。因此，年长者出现视网膜脉络膜坏死灶时，眼弓形虫病也应被列为鉴别诊断之一。

在免疫功能正常者中，弓形虫性视网膜脉络膜炎为自限性，4～8周可以自行消退[23]。但以下情况推荐治疗：①病灶位于血管弓内；②邻近视盘的病变；③直径＞2 PD的病灶[24]。免疫抑制者及高龄者也推荐治疗。经典的治疗方法为乙胺嘧啶+磺胺嘧啶+糖皮质激素（简称激素），但耐受性较差。其他治疗方案包括克林霉素、阿奇霉素、阿托伐喹、螺旋霉素和复方磺胺甲恶唑。目前的药物治疗基于多种机制，包括干扰寄生虫线粒体的电子传递系统，阻断滋养体核苷酸代谢，抗包囊活性等[25]。有研究[26]显示，克林霉素、阿奇霉素、复方磺胺甲恶唑对眼弓形虫病的效果与经典疗法相当。除了治疗活动性感染，复方磺胺甲恶唑也可预防疾病复发[27]，但因可引起骨髓抑制，故包括全血计数、肝酶和血清肌酐水平等血检的随访监测非常重要。玻璃体腔注射克林霉素+地塞米松同样有效[28]。本研究中活动性病变患者的治疗方案包括口服复方磺胺甲恶唑（甲氧苄啶160 mg+磺胺甲恶唑800 mg）2次/d，磺胺过敏者口服阿奇霉素250 mg/d，治疗持续6～8周。6例患者同时联合口服激素治疗（泼尼松每天0.5mg/kg），根据眼部炎症情况逐渐减量。在抗生素治疗的基础上，激素经常被联合使用以控制炎症反应。使用激素的指征包括严重的玻璃体炎症、视力显著下降、病灶接近黄斑中心凹或视盘以及活动性大面积病 变[24]。但目前没有随机对照试验明确是否联合激素治疗比单用抗寄生虫药更有效，何时用激素、激素的用量和持续时间也无一致性结论。建议应根据患者炎症严重程度及免疫状态个体化确定。应避免单独系统性激素治疗，因其有较高的复发风险[29]。免疫缺陷患者，激素应禁忌使用。同时在此类患者中，抗原虫药物会显示出更大的毒副作用，因此应密切关注药物的全身不良反应。目前的治疗只能抑制寄生虫的繁殖，控制炎症，无法彻底消除视网膜中潜伏的包囊，因此病变可出现复发。本研究中，1眼复发（8.3%），表现为停药2个月后玻璃体炎症再现，但并未出现新病灶。眼弓形虫病的复发率各报道差别很大，为4%～80%，这可能与所感染的弓形虫种属和人种不同有关，甚至可能为再次感 染[29-32]。与复发有关的因素包括包囊内寄生虫或者抗原的释放、外伤、体内激素的波动、体液及细胞免疫情况等[33]。对频繁复发的患者，长期维持治疗可显著降低复发率[34-35]。免疫缺陷患者有较高的复发率（40%～80%），可考虑长期维持治疗。

眼弓形虫病可出现黄斑前膜、黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜裂孔、视网膜血管阻塞、玻璃体积血、黄斑裂孔、视神经萎缩、视网膜下纤维化、白内障、青光眼及脉络膜新生血管等眼部并发症[36]。本研究中眼压升高的比例占41.7%，也有报道，获得性病例中眼压升高的比例达35%[20]，提示眼压高也是眼弓形虫病的特征之一。1眼继发黄斑前膜行白内障联合玻璃体切除手术治疗，术后矫正视力显著提高，眼内炎症无复发，与既往报道[37-38]结论相似。患者的最终视力与初始视力、黄斑中心凹受累情况显著相关，与病程长短、病灶的大小及活动性无显著相关。既往报道，视力严重损失的比例为16%～24%[19-20]，预后差也与单用激素治疗、疾病复发及出现并发症相关[38]，与高龄及抗寄生虫药物的种类无关。

本研究结果表明，眼弓形虫病主要表现为玻璃体炎症伴视网膜脉络膜炎，易漏诊、误诊。对于具有玻璃体炎症，视网膜出现黄白色坏死病灶的患者，眼弓形虫病应作为鉴别诊断之一，需行相关血清学及眼内液检测。及时诊断、正规治疗，可使病灶消退。患者的视力预后与初始视力、黄斑中心凹受累情况相关。由于国内眼弓形虫病发病率低，因此本研究纳入病例数较少，今后仍需继续收集相关病例进行深入总结、探讨。