氨甲环酸在人工关节置换术中应用的研究进展

樊 航，郑 稼

河南大学人民医院／河南省人民医院 骨科，郑州450003

随着医疗技术发展，人均预期寿命不断延长。与老龄人群高度相关的骨关节炎性病变、退行性病变及创伤性病变等疾病持续增加，对人工关节置换术（total joint arthroplasty，TJA）治疗的需求量也在成指数级增长［1-2］。TJA 是20 世纪最成功的骨科手术之一［3］，行TJA 有时会导致术后贫血，不利于患者尤其是老龄患者术后的加速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）。而氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）能够有效降低TJA 围手术期的失血量和输血率，在TJA 临床实际应用中，TXA 给药途径的选择直接会影响到TXA 使用的安全性和治疗效果。大量的临床研究［4-5］证实，TXA 应用于TJA 中具有较好的止血效果，能够有效地控制围手术期出血，显著降低失血总量，减少输血需求，且安全性高。目前，TXA 有多种给药途径，主要有静脉滴注、局部给药等方式，近年又有口服、联合应用等其他方式的研究［6］。如何在TJA 围手术期选取TXA最佳给药途径，会更有效、更安全、更有利于患者ERAS？综述近年来TXA 在TJA 中应用的研究进展，重点讨论和总结TXA 在TJA 临床中的给药途径，即TXA的给药方式、给药剂量和给药时间点等的选取，以期为TXA 在关节置换术ERAS 应用更深入的研究提供参考和建议。

1 TXA 在TJA 应用中的主要给药途径

目前TXA 在TJA 应用中常用的给药方式主要有静脉滴注、局部给药等。TXA 不同的给药方式，相应地不同的给药剂量及不同的给药时间点，其治疗效果和安全性会有所不同［7］。研究选取最优给药途径，改善患者治疗体验，缩短治疗周期，实现ERAS 目标，使患者充分获益。

1.1 静脉滴注给药途径

TXA 静脉滴注是TJA 临床最常见的给药方式，临床用药中又可分为单次静脉滴注和多次静脉给药。有研究［8］显示，静脉滴注TXA 吸收率较高，TJA中行TXA 静脉滴注治疗的患者，其纤维蛋白溶解抑制率高达80%。TXA 静脉滴注可使TJA 患者总失血量显著减少，术后输血率降低，并不增加血栓性并发症的发生几率［9-10］，能够有效加快患者机体及关节的康复进度。

静脉滴注TXA 安全有效且有利于TJA 术后关节功能早期恢复，促进患者加速康复，增加治疗满意度。Huang 等［11］进行一项前瞻性随机对照组试验，研究静脉滴注TXA 的治疗疗效。将150 例全膝关节置换术（TKA）患者随机分为3 组。A 组用止血带和多次静脉滴注TXA，即在皮肤切开前5～10 min，20 mg／kg；3、6、12、24 h 后10 mg／kg 滴注治疗。B组与A 组相同，但不用止血带。C 组只用止血带治疗。3 组的术中，失血量相近。B 组隐性失血量明显少于A 组（P＝0.018）和C 组（P＜0.001），在总失血量、引流量、术中失血量、输血量或血红蛋白（Hb）水平的最大变化等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。与A 组和C 组相比，B 组在术后肿胀率、炎症生物标志物水平、视觉模拟评分（VAS）、疼痛评分、出院时活动度、特殊手术医院（HSS）评分和患者满意度方面具有更大优势。3 组间深静脉血栓形成率和肺栓塞率无显著性差异（P＞0.05）。结果表明，静脉滴注TXA 治疗的患者隐性失血更少，术后膝关节肿胀率低，术后膝关节疼痛少，炎症生物标志物水平更低，早期改善膝关节功能更好，促进患者机体及关节的加速康复。

Hines 等［12］回顾性分析了3 264例全膝关节置换术（TKA）翻修患者，其中TXA 静脉滴注1 142例（切口注射1 g，关闭注射1 g）；TXA 组平均年龄65岁（28～95 岁），女性579 例；非TXA 治疗组平均年龄为67 岁（21～98 岁），女性1 160例（55%），分析比较TXA 和非TXA 手术间的输血率和血栓栓塞率。TXA 术后输血率从54%降至26%（P＜0.001），显著降低；静脉血栓栓塞（venous thrombus embolism，VTE）发生率总体较低，TXA 组3 例（0.3%），非TXA 组4 例（0.2%），P＞0.05 差异无统计学意义。Mariani 等［13］回顾性研究了2011 年至2014 年共125 例行髋部翻修手术患者，并将其随机分为2 组，其中：TXA 组61 例静脉滴注TXA，空白对照组64例。研究观察到TXA 组较对照组红细胞输注率明显降低，平均红细胞输血量空白对照组为2.7 个单位／患者，而TXA 组仅为1.6 个单位／患者，TXA 组优势明显，且2 组患者的术后并发症风险近似。在这项研究中，滴注TXA 被证明在全髋关节置换术翻修术后减少输血的需要方面安全有效，有利于患者自体ERAS。

TJA 临床中TXA 静脉滴注的单次滴注和多次滴注方式。Morrison 等［14］回顾性分析了2008 年至2013 年连续接受THA 或TKA 的两组患者：一组术前静脉滴注TXA 15 mg／kg，最大1.2 g；另一组30 mg／kg，最多2.5 g。研究的主要指标是术后30 d 内输血需求，次要指标包括住院时间、重症监护要求、再次入院率、并发症和死亡率等。共评估1 914例THA 和2 537例TKA 手术。在THA 中，较高剂量的TXA 可显著降低输血量（P＝0.02，风险比0.74，95%置信区间0.58～0.96）和再入院率（P＜0.001，风险比0.50，95% 置信区间0.35～0.71）。重症监护需求（P＝0.06，风险比0.55，95% 置信区间0.31～1.00）有所减少，住院时间从4.7 d 减少到4.3 d（P＝0.02）。在TKA 中，输血需求（P＝0.049，风险比0.64，95% 置信区间0.41～0.99），再入院率（P＝0.001，风险比0.56，95% 置信区间0.39～0.80）和危重护理需求（P＜0.003，风险比0.34，95% 置信区间0.16～0.72）随剂量增加而降低。平均住院时间从4.6 d 减少到3.6 d（P＜0.01）。THA 组与TKA组间静脉血栓栓塞症（VTE）、肺栓塞、胃肠出血、心肌梗死、卒中或死亡的发生率无显著差异。由此可见，单次静脉滴注TXA 剂量为30 mg／kg，最大2.5 g可降低输血需求，实现ERAS，缩短住院时间。

Hourlier 等［15］将接受单侧THA 的164 名患者随机分为2 组，试验组患者在诱导手术时接受单剂量30 mg／kg TXA 单次滴注，对照组在2 h 后接受剂量10 mg／kg TXA，并连续滴注2 mg／kg·h-1，持续20 h。主要指标为根据红细胞压积水平计算的出血量（BL），次要指标是术后90 d 内的死亡率和VTE 事件。所有患者均完成治疗，无1 例因随访而丢失。试验组平均BL 为（1 107±508）mL，对照组为（1 047±442）mL（P＝0.43）。术后第10 天前未输血。在最后的随访中，没有患者死亡，也没有发生严重的并发症。试验证明，TXA单次静脉滴注30 mg／kg 与持续滴注具有相同的安全性。Li 等［16］对额外剂量TXA 静脉滴注疗效进行了前瞻性试点研究，选取2014 年9 月到2015 年2 月接受单侧TKA 的患者43 名，随机分为2 组：补充组21 人，对照组22 人。所有患者术前10～15 min 静脉滴注TXA 1 g，术后当天伤口闭合时再静脉滴注TXA 1 g。在术后第1 天和第2 天，补充组每天两次静脉滴注TXA 1 g，对照组则接受等量的生理盐水。术前及术后连续5 d 记录血红蛋白（Hb）、红细胞压积（Hct），并计算总失血量（TBL）。与对照组相比，补充组术后1～5 d 的Hb水平较高，但差异不显著（F＝2.732，P＝0.106）。术后第5 天，补充组的Hct 明显高于对照组（F＝5.254，P＝0.027）。补充组HBL（133.1 mL）较对照组（296.0 mL）显著降低（Z＝2.478，P＝0.013）。发生VTE 情况，对照组1 例，补充组无发生，差异无统计学意义。术后1 a随访，无并发症发生报告。该研究显示，多次静脉滴注额外剂量TXA 会进一步降低HBL，且不增加VTE 风险。

TJA 围手术期静脉滴注TXA 可以有效降低患者的失血量和异体输血需求。TXA 单次静脉滴注与多次持续滴注的效果相当［17-19］，但进行额外剂量的多次滴注治疗效果更显著，且不会增加VTE 等并发症发生的风险。

实际临床中应依据患者自身身体情况，结合ERAS 理念，选取TXA 静脉滴注的最优给药剂量和给药时机，确定单次或多次给药方式，使TXA 治疗效用得以充分发挥，降低TJA 患者术后应激程度，改善治疗体验。

1.2 局部给药途径

TXA 局部给药是TJA 临床中较为常用的给药途径。局部给药主要有切口关闭前关节腔灌注、关节腔注射器注入和引路管逆行注入等方法［20］。

局部使用TXA 是将药物直接作用于患病部位，提高局部药物浓度，强化抗纤溶能力，大幅减少失血量［21］，具有较好的治疗效果，有利于患者ERAS。Tille 等［22］进行双盲试验，对202 例原发性单侧TKA患者进行随机分组，TXA 组101 例术中局部应用2 g，对照组101 例不使用TXA，术后3 mon 内观察失血量、输血量及并发症发生率。术前及术后5 d用Hct 评估失血量，观察显示，TXA 组较对照组，失血量显著减少（平均值1220 mL vs 1900 mL，P＜0.001），输血率降低（0% vs 24.75%，P＜0.001），在并发症发生率方面没有差异。由此，关节内应用2 g TXA 可显著减少初次TKA 术后的失血量和输血率，且并发症发生率没有增加，TXA 局部应用是一种安全、经济、有效减少围手术期失血的方法。

Craik［23］回顾分析了248 例TKA 患者的临床资料。2011 年1 月后接受治疗的患者在手术结束时接受局部和关节内注射TXA（n＝136），在这一时期前接受治疗的第二组患者作为历史对照组（n＝112）。患者组在年龄、性别和ASA 分级方面是相等的。组间平均失血量减少246 mL（P＜0.01），较为显著；术后异体血输血需求显著减少，从15.5%降至5.4%（P＝0.02）。这是评估TKA 局部给予TXA 疗效的最大患者队列，证明在无手术引流的情况下，TXA 局部给药是一种有效减少失血和输血需求的技术。Roy 等［24］研究TXA 局部即关节内应用的作用机制，评估TXA 减少TJA 术后失血的疗效，进行前瞻性的双盲随机试验。50 例TKA 患者被随机分为两组：TXA 组（n＝25，500 mg／5 mL TXA），对照组（n＝25，5 mL 生理盐水），伤口闭合后立即通过引流管在关节内给予药物和对照液。比较两组间失血量的相关参数Hb 和Hct，两参数均大幅度下降（P＜0.05），且对照组的输血需求率是TXA 组的6 倍。可见，局部应用TXA，可以有效维持Hb 水平，显著降低输血需求，提升患者治疗满意度，加速患者康复。

TXA 局部应用直接针对出血部位表面，药物基本不进入血液［25］，血液中的药物浓度低，减少发生血栓等并发症的潜在风险，使用更安全。Miranda等［26］证明了TXA 局部应用的有效性和安全性。他通过对80 例THA 病例进行前瞻性研究，其局部使用TXA 的方法为TXA 1.5 g 稀释至总容量60 mL，分别3 种方式局部给药：20 mL 用在髋臼中浸润，20 mL 涂抹于股骨干，20 mL 经引流管逆向注入，夹闭20 min。80 名患者接受了无差别手术，术前Hb 计14.26 g／dL，Hct 计42.39%，其中67%的患者曾有贫血病史，80 名患者术后平均损失Hb 2.74 g／dL和Hct 8%，只有3 名患者术后需要输血（4%），没有出现血栓栓塞并发症。Alvaro 等［20］进行一项前瞻性随机研究，共纳入90 名TKA 患者。所有手术均在相同方案下进行。根据TXA 的应用情况分为3 组：A 组（n＝30）局部TXA 1 g；B 组（n＝30）静脉注射TXA 1 g，C 组（n＝30）不给药，比较三组间失血量的有关参数。结果显示，A 组术后Hb 下降水平为1.95 g／dL，明显低于B 组（2.25 g／dL）和C 组（2.96 g／dL）；术后总失血量A 组为195 mL，显著低于B组（466 mL）和C 组（718 mL），3 组并发症无显著差异。结果表明，在TKA 中局部应用1 g TXA 比静脉或不应用TXA 更能显著降低失血量，且有同等的有效性和安全性。

TXA 局部给药方式使用方法简单，操作便捷，能够有效降低关节腔内隐性失血，缓解关节肿胀、血肿，减少患者不适感；同时，直接施药患位表面，减少了药物全身吸收，避免与静脉给药相关的副作用，有效降低VTE 等并发症风险［27］。因此，TXA 局部给药方式兼顾了有效性和安全性，并且直接施药，药物功效显著而迅速，有利于减少患者生理及心理的创伤应激，提升患者对治疗的依从性，实现ERAS 目标［28］。

2 TXA 在TJA 应用中其他给药途径

TXA 是TJA 中常用的控制手术失血量的药物，临床中主要以静脉滴注和局部给予方式给药，近年来一些学者在尝试口服给药、联合给药的方式，以期更便捷、更有效地发挥药物功效，促进患者快速康复。

2.1 口服给药途径

TXA 有片剂和胶囊两种口服制剂。口服TXA目前在国内TJA 临床较少使用，但其给药方法较便捷，不受时间、地点和施药材料限制，已引起国内外临床学者关注与尝试。

口服TXA 约3 h 达到血浆峰值浓度。TXA 经口服给药，虽然血药浓度上升缓慢，但血浆药物浓度下降更慢，止血效果也更为明显［29］。Guo 等［30］采用随机对照试验（RCTs）系统回顾和荟萃分析TXA口服给药疗效。选取608 例TKA 患者纳入5 个RCTs，结果显示，口服TXA 组的Hb 水平下降（标准化平均差，-0.936；95%置信区间，-1.118，-0.754），Hct 下降（标准化平均差，-0.693；95%置信区间，-1.113，-0.274），明显低于对照组，即口服TXA 可明显降低Hb 和Hct，且不增加输血率和术后并发症风险。Kayupov 等［31］认为TXA 口服与静脉滴注具有等效的控制属性。对83 名THA 患者进行双盲试验，40 例患者术前2 h 口服TXA 1.95 g，43 例患者切口前静脉滴注TXA 1 g，分别测定Hb 降低量，进行等效性分析，两组的Hb 平均降低量相似（3.67 g／dL，与3.53 g／dL；P＝0.000 8，等效值），平均总失血量相等（1 339 mL 与1 301 mL 相比；P＝0.034，相等），需输血患者口服组3 例、静脉组1 例，但无显著差异（P＝0.35）。两组患者均未发生VTE 事件。

研究显示，在TJA 临床中TXA 经口服途径给药的作用确切，效果等同于静脉滴注和局部用药等主要给药方式［32］。口服TXA 同样能够有效阻断纤溶过程，减少TJA 失血量、降低Hb 丢失量和输血率，并且可以降低侵入性操作和静脉滴注并发症的发生风险［33-34］，减少住院天数，促进TJA 患者实现ERAS。

2.2 联合给药途径

TJA 中TXA 静脉滴注和局部应用，都能一定程度地控制围手术期失血量。但因其止血力形成的潜在并发症风险和一些特殊关节形态的局限，限制了TXA 的用量极限和施药程度，失血量的控制尚未达到理想状态。联合应用TXA，协同互补，更好地发挥TXA 抗纤溶作用，更有效地减少失血量，助益TJA 患者快速康复。

目前TXA 应用主要是静脉联合局部给药方式，其有效性已得到证实。Jia［35］进行了双盲、随机试验研究，将180 名TJA 患者随机分为3 组，静脉滴注组给予静脉滴注TXA 15 mg／kg，局部组给予2 g TXA局部应用，联合组给予15 mg／kg TXA 静脉滴注联合局部应用2 g TXA。记录并分析TBL 及相关指标参数，联合组TBL 为（757.75±188.95）mL，明显低于IV 组（892.75±218.47）mL 和局部组（1 015.75±288.71）mL（P＝0.015，P＝0.001）。联合组、IV 组、局部组Hb 最大下降均值分别为2.67±0.42 g／dL、3.28±0.52 g／dL、3.75±0.62 g／dL，组间差异显著（P＜0.001）。术后1 mon 内未发现PE。IV 组1 例无症状DVT，联合组2 例无症状DVT，差异无统计学意义。与IV 或局部使用TXA 相比，该联合治疗有效降低了全血失血量，降低了输血率，同时对70 岁以上的原发性TJA 患者具有同等的安全性。Yang等［36］采用随机对照试验（RCTs）比较TJA 患者静脉和局部应用TXA 与单次应用其中一种的疗效和安全性。5 个RCTs 纳入604 例患者符合纳入标准。目前的荟萃分析显示，显著差异存在于总失血量（标准化平均差＝-134.65，95%置信区间：-191.66，-77.64，P＜0.001），术后血红蛋白水平（标准化平均差＝0.74，95% 置信区间：0.39，-1.10，P＜0.001），和输血率（风险差异＝-0.06，95% 置信区间：-0.10，-0.02，P＝0.006）。TJA 联合使用TXA可显著降低总失血量、术后血红蛋白下降和输血需求。

3 结论

大量的研究证实，TXA 在TJA 围手术期有显著的止血效果，TXA 的多种给药途径均能有效减少出血量，控制TJA 手术失血量和输血率，效果显著。

药物起效快，止血迅速，并可应用于整个围手术期间，能够更有效地减少显性和隐性失血，控制失血总量；但因其直接进入血液，影响凝血纤溶系统，存在潜在血栓形成风险和罕见致癫痫副作用。

局部给药直接浸润关节部位，局部药物浓度大，止血效果好；因其进入人体血液较少，降低了血栓潜在风险，无药物副作用。但是，TXA 局部应用只能在术中进行，有一定的局限性；且局部给药TXA 需要稀释，使用注射器等都会增加假体感染的风险。

TXA 口服给药方式便捷，不需要相应的输液医疗器械，使用成本较低。但其药效释放缓慢，不利于及时控制失血量，目前临床上较少应用。但因其使用简便、费用低廉，一些临床专家已开始尝试使用。

联合应用汇聚TXA 各单用方法的功效，更好地协同发挥抗纤溶作用，有效控制失血总量，疗效显著，同时兼顾了安全性，患者满意度高，临床中正愈来愈被广泛地推广使用。

综上所述，TXA 在TJA 中的治疗作用效果显著，已经被广泛应用。但TXA 临床给药途径的选取，需根据TJA 临床围手术期的状况和患者个体化的实际情况，综合优化选择，在ERAS 理念下，选取TXA 最优给药方式，兼顾TXA 有效性和安全性的同时，提高患者的治疗体验和依从性，提升患者治疗满意度，实现ERAS 目标，使患者得到最大获益。