VEGF／VEGFR通路在胃癌靶向治疗中的研究进展

刘雯静，秦长江

河南大学淮河医院 普外科，河南 开封475000

从数据统计来看，因胃癌死亡的人数占到了癌症死亡人数的8.2%，这就说明胃癌已成为危害人类生命安全健康的重要疾病［1］。胃癌与其他的癌症有一定的不同，往往在中晚期才容易被发现，而且当前对于胃癌的有效治疗药物并不多，治疗的效果也不理想，很多患者在治疗后，也存在一定的复发情况［2］。随着科学技术的不断进步，学者们对胃癌的治疗提出了一些新的观点，并通过一系列的临床试验进行研究，尤其是靶向治疗的出现，让胃癌等癌症的治疗看到了曙光。为此，对胃癌靶向治疗的相关研究进行综述，并重点从当前学术研究的前沿问题VEGF／VEGFR 通路入手，将当前的研究成果进行汇总，总结和梳理已有研究成果的主要方法和成就，指出当前研究中所面临的问题和困境，提出未来研究的方向。

1 VEGF 及其受体VEGFR 的生物学特性

1971 年Folkman［3］通过血管与肿瘤的关系进行研究，发现了二者之间具有明显的相关性，并提出了肿瘤性血管生成理论，从而对肿瘤发生的原因进行了深入的研究，具有十分重要的学术价值。在研究过程中，他提出可以通过对于血管生成进行抑制，来实现对肿瘤的防范目的，而对血管生长来说，涉及很多因子，通过对比，他发现血管内皮生长因子（VEGF）是其中最为重要的影响因素。

对VEGF 作用的研究，西方学者的起步比较早，最早提出VEGF 与血管生长有密切关系的学者为Senger 和Ferrar。他们在对血管生产的影响因素进行分析的过程中，发现VEGF 的增加能够促进血管的生长。为此，他们对VEGF 的基因进行了深入分析，研究了VEGF 家族的所有类型成员，发现在这些成员中，VEGF-A 对血管生长具有显著的正相关性，因而，VEGF-A 也常常被简称为“VEGF”。在对VEGF 促进血管生长的原理方面，他们［4］通过对比研究，指出VEGF 能够对血管的内皮细胞进行充分的刺激，从而达到促进血管生长的目的。也有学者［5］从血管的角度对癌症进行了研究，通过比较分析发现，与正常的血管不同，癌症血管较为复杂，这也就造成了在对癌症治疗的过程中，若要让药物通过肿瘤部分的血管到达指定的位置，并发挥药物的作用，比较困难，从而会影响到各类癌症治疗药物的治疗效果。在对VEGF 的功能深入研究中，有学者［6］发现，VEGF 不仅对血管生产具有影响，同时对癌细胞也具有一定的影响，VEGF 能够利用信号传递机制，对癌细胞进行刺激，并促进癌细胞不断的增殖。对VEGF 刺激癌细胞增殖的作用机理，一直以来都是学术界研究的重点问题之一，部分研究学者［7］认为，VEGF 可以通过激活Wnt／β-连环蛋白轴，实现对于癌细胞增殖刺激的目的。相应地，国内也有一些学者，对于这一机制进行了研究，得出了类似的结论［8］。

VEGFR 是一种酪氨酸激酶受体，主要分为三个类型［9］。目前，医学界公认的相关通透性介导受体为VEGFR-2［9］。VEGF 能够与酪氨酸激酶受体相结合，并利用一系列的生物传导机制促进血管的生长。如VEGF-A 与VEGFR-2 结合，能够刺激内皮细胞产生蛋白水解酶，从而实现有效促进血管生长的目的，同样，也会带来肿瘤细胞的转移，加剧癌细胞的增殖。

2 VEGF／VEGFR 通路在胃癌中的作用

Pang 等［10］在研究过程中指出，VEGF 与胃癌肿瘤细胞的转移和增殖存在显著的正相关，在胃癌患者的组织中，VEGF 蛋白的表达能够促进TNM 分期和淋巴结转移，研究发现二者之间存在显著的正相关性。同样，随着患者肿瘤症状的消失，患者体内的VEGF 也会出现降低，说明对胃癌来说，VEGF 很可能会成为预测胃癌复发的主要因子。同样，也有学者对VEGF 水平高低与患者治疗之后的死亡率之间的关系进行研究，认为较高的VEGF 与患者的治疗之后的不良反应有密切的关系。Macedo［11］在对血管生产影响因素进行研究的过程中，提出VEGF 是最重要的影响因子。这一因子能够用于对癌症疾病治疗情况的预测，但是不能用于对癌症患者的诊断。

也有一部分学者［12］通过研究发现，VEGFR-2 能够作为胃癌患者预后的重要测度指标，即当这一因子表达量高时，则说明为不良的预后。有学者［13］提出可以将VEGFR-2 作为一种独立性的预后因素，并将其运用到对肠型胃癌的预测和判断。

3 靶向VEGF／VEGFR 通路治疗胃癌

VEGF 及其受体VEGFR 在治疗癌症领域所发挥的作用，已成为当前学者研究的热点问题之一。相应地VEGF／VEGFR 通路作为靶点，也成为胃癌治疗的重要方法［14］。VEGF（VEGFR）靶点药物能够通过信号传递机制，对胃癌相关组织中的血管细胞进行刺激，从而达到抑制血管增长的效果。

3.1 抗VEGF 单克隆抗体

贝伐珠单抗作为一种以VEGF 为靶点的重组人源化单克隆IgG1 抗体，能够与VEGF 的抑制受体充分结合，并利用血管生长过程中所需要的氧气、营养控制的方法，从而达到阻止肿瘤细胞生长和转移的目的［15］。从研究中可以看出，贝伐珠单抗与一定的药物联合使用，能够对血管生长进行控制，达到治疗癌症的效果，而且这种方法，已经在肾癌的治疗中得到了应用。

Shen 等［16］对于贝伐珠单抗作用效果进行研究，指出贝伐珠单抗与VEGF 的抑制受体联合使用，能够对于患者的胃癌血管的生长进行有效的阻滞，从而达到抑制癌细胞生长的目的，起到了较好的治疗效果。从相关指标来看，患者的生存期得到了显著的增加，说明采用贝伐珠单抗的作用比较明显。陈睿等［17］对贝伐珠单抗治疗胃癌的机理进行了研究，指出这一药物能够抑制SGC-7901 细胞生长，从而达到对癌症治疗的效果。

也有一些学者采用对比实验方式，对贝伐珠单抗与VEGF 的抑制受体联合效果进行研究，Hacker等［18］通过研究发现，贝伐珠单抗并不能够较好地发挥治疗效果。在实验中，他们采用了对比实验的方法，分析了单一使用药物和联合其他药物用药的情况，指出贝伐珠单抗并不能有效改善癌症患者的症状。因而，贝伐珠单抗对于癌症的治疗效果，美国临床肿瘤学会也持保留态度，并建议患者在癌症晚期，避免使用这一药物。Bai 等［19］也对贝伐珠单抗治疗胃癌方面的作用进行研究，分析了贝伐珠单抗与VEGF 的抑制受体联合使用的应用效果，发现不论是联合哪种药物，这一药物对于癌症的治疗效果都不具有统计学意义。

从以上的研究成果可以看出，现在对胃癌治疗的方案有待进一步地深入研究，尤其是对于个体化的治疗方案，更需要不断完善和探索。

3.2 抗VEGFR 单克隆抗体

3.2.1 选择性抗VEGFR2

雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）作为一种全人源单克隆抗体，能够以VEGFR2 作为靶点，通过对这一生长因子受体的抑制，起到抑制肿瘤细胞增殖的目的。其作用的机理与贝伐珠单抗基本相似。

学者对这一药物进行了一系列的实验，在雷莫芦单抗联合紫杉醇效果研究中，研究结果发现，采用联合治疗的方式能够延长患者的生存期，这也就是说明采用联合治疗的方法，能够对胃癌具有较好的治疗效果［20］。也有学者［21］将雷莫芦单抗与贝伐单抗的效果进行比较，通过研究可以知道，在二线胃癌治疗效果中，前者的治疗效果要明显好于后者。综上研究可知，雷莫芦单抗在胃癌晚期的治疗过程中，已经成为标准的二线疗法。与贝伐珠单抗相比，其治疗效果更加明显，并得到充分的证实。说明在胃癌晚期的治疗过程中，可以将VEGFR2 作为靶点。从总体的反应率来看，雷莫卢单抗及其组合的整体反应率仅为30%～80%，如果采用更加具有个性化的治疗方法，将能够大大提高这一治疗效果［22］。

最新的研究成果显示，雷莫芦单抗在其他癌症方面的治疗效果也比较明显，并能够提高患者的生存期，已成为胃癌的单一疗法。说明雷莫芦单抗在癌症治疗方面具有较好的效果。

3.2.2 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）

阿帕替尼作为VEGFR-2 胞内的结合点，对于阻断信号的传递具有较好的效果，从而能够抑制肿瘤血管的生长。从目前对于阿帕替尼的研究来看，66%以上的研究成果，都是从联合用药的角度进行研究，在一项三期以上的临床治疗中，研究［23-24］显示，采用阿帕替尼能够延长胃癌患者的生存期，降低患者死亡的风险。同样，采用阿帕替尼与其他药物的联合使用，结果显示能够提高患者的PFS，呈现出较好的治疗效果。于红等［25］对阿帕替尼药物的单独使用效果和联合其他药物的使用效果进行了对比研究，发现联合其他药物的治疗的有效率达到了88.46%，高于单一药物治疗27 个百分点。

Kang 等［26］证实阿帕替尼对胃癌患者晚期治疗具有较好的治疗效果，同时对化疗失败之后的患者也具有比较好的治疗效果。因其能够口服，从而大大提高了在临床上的应用和推广的可能［27］。

3.2.3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

索拉非尼作为一种癌症治疗药物，能够对多个靶点进行治疗，从而起到对靶点的抑制，实现治疗癌症的目的。有学者［28］对索拉非尼临床效果进行了研究，通过实验发现，将索拉非尼与其他药物联合使用，能够有效延长患者的生存期，达到对癌症治疗的效果。Cheng 等［29］对于索拉非尼治疗癌症的作用机理进行了分析，采用了药物联合使用的方法，通过对比实验，发现索拉非尼能够降低患者的HIF-1α 和VEGF 水平，并有效地改善了癌症患者的生存期（P＜0.05），这说明索拉非尼对于癌症具有较好的治疗效果。化疗所带来的癌细胞的抗药性也是当前学术研究的一大难题，有学者［30］采用索拉非尼对于化疗造成耐药性抑制作用进行了研究，通过的索拉非尼使用，结果显示这一药物能够克服癌细胞的耐药性，从而提高药物的治疗效果，从而提高了对于癌症患者治疗的疗效。

舒尼替尼也是一种常见的癌症治疗药物，为进一步对这类药物的治疗效果进行研究，有学者［31］采用对比实验的方法，对舒尼替尼与索拉非尼治疗效果进行了比较分析，通过临床实验发现，索拉非尼对于癌症患者的治疗效果较好。又有相关的学者［32］在研究的过程中，指出舒尼替尼单一使用和联合其他药物使用，对于癌症患者的治疗效果都不够理想，不能够较好的改善患者的症状，提高患者的生存期。因此，目前舒尼替尼不能作为治疗癌症患者的科学方案进行推荐，需要进一步的研究，对其效果进行验证。

瑞戈非尼是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂。在一系列的研究中，可以发现，瑞戈非尼联合一些药物能够降低Wnt／β-Catenin 途径的转录活性，从而达到对于癌症治疗的效果［33］。并能够有效改善患者的mPFS，但是从不同地区的临床应用效果来看，仍然存在很大的差异。

西地尼布也是一种比较有效的药物，从研究［34］结果来看，具有较好的安全性，但是临床效果还需要更多的随机实验作为支撑，也需要进一步地开展相关的研究。

4 结语

从目前已有的研究成果来看，VEGF／VEGFR 通路是目前对胃癌治疗的重点，尽管有很多研究对于这种治疗的效果进行了验证，并分析了这种治疗方式的主要机理。也有一部分学者对其治疗的效果提出了质疑，相关的医疗组织对于这种方法的实施，也持有保留态度。说明未来对这一方法的研究，有待大量的随机实验进行验证。同时，对于其他的多靶点酪氨酸激酶抑制剂来说，有的治疗效果得到学术界的认可，有一部分的治疗效果，还需要进一步的验证。当前已有的研究成果，更加注重对于VEGF／VEGFR 通路的靶向治疗效果的研究，采用大量的对比实验的方法，分析了主要的一些癌症治疗药物的作用和效果，为推动癌症治疗起到了较好的探索，也为下一步的深入探索和研究，提出了可以借鉴的思路。胃癌治疗在未来的研究过程中，可以在当前学者研究的基础上，对更多的药物的治疗效果进行研究，分析不同的药物在治疗过程中主要的成效和存在的不足，从而找到真正治疗胃癌的治疗方案。