新生儿呼吸窘迫综合征的防治进展

文/覃述

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是新生儿常见的肺部疾病，以肺不张及肺泡表面形成伊红透明膜为特征，以进行性呼吸困难、吸气三凹征、发绀、呻吟等为主要症状，随着肺泡萎陷的加重而引起患儿死亡[1]。NRDS多见于早产儿，相关数据表明，胎龄＜28周的早产儿患病率可高达80%，28-34周早产儿患病率约为30%，胎龄＞34周早产儿患病率约为5%，成为世界范围内新生儿死亡的主要原因[2]。目前NRDS的防治措施主要从产前及产后两个方面进行干预，本文就此展开综述。

1 产前预防

1.1 糖皮质激素

糖皮质激素最早应用于NRDS的临床研究是在1969年，该药进入人体后可与相关受体结合，产生多种相关性蛋白，增强磷脂酰胆碱苷酰转移酶（CTP）的活性，促进肺表面活性物质（PS）的生成，改善症状。目前，糖皮质激素的产前预防用药方案包括倍他米松、地塞米松肌内注射、静脉注射及羊膜腔注入，药物作用时间长，可有效促进胎儿肺成熟，同时降低新生儿呼吸系统并发症发生率，效果确切，但在晚期早产儿中（34+0-36周+6）可增加其产后低血糖的发生风险，故临床上多根据胎龄并结合具体情况慎重选择用药方案[3]。

1.2 氨溴索

既往有大量的研究表示给予孕母大剂量氨溴索进行产前预防后，可显著降低NRDS的发生率及死亡率，其主要作用原理是增加患儿气道内卵磷脂含量，改善肺顺应性，机械通气停止后患儿自主呼吸能力得到提高[4]。在糖皮质激素（倍他米松、地塞米松）和氨溴索产前用药的对比研究中，发现这三种药物NRDS发生率依次为12.50%、15.0%、5.0%，而未使用产前预防用药组的发生率为22.5%，对比差异显著，证实氨溴索在预防NRDS发生方面疗效确切，且优于糖皮质激素[5]。

1.3 其他药物

国外有相关报道指出PS气管内给药预防NRDS更为有效，但目前国内相关研究鲜有报道；另外，甲状腺素、前列腺素、表皮生长因子、转化生长因子等多种生长因子均参与胎肺的发育与成熟，但相关的研究还较少，联合应用及不良反应方面均有待进一步验证。

2 产后预防及治疗

2.1 一般情况监测

针对具有NRDS高危因素的新生儿，于暖箱或辐射台保暖，维持体温在36.5-37.5℃之间，血氧饱和度在90%-94%之间，加强心率、血压、呼吸监测，有条件者可行心脏彩超检测血流动力学变化；针对出现低血压、尿少患儿，可使用多巴胺、多巴酚丁胺改善循环，维持水、电解质平衡，每日监测动脉血气，加强对患儿通气与换气情况的观察；针对早期不能进行肠内喂养的早产儿，可予全静脉营养，并尽早开始微量母乳喂养[≤20ml/kg·d]或初乳涂抹口腔[6-7]。

2.2 肺表面活性物质（PS）

目前PS主要包括天然和人工合成两种，后者缺乏蛋白成分，不仅可以促进磷脂单分子层的形成、肺泡Ⅱ型上皮细胞对磷脂的摄取、PS的回收再利用，还能拮抗血清蛋白对PS的抑制，有效维持肺泡稳定性，降低病死率[8]。2007年，欧洲NRDS防治指南正式提出命名为气管插管-肺表面活性物质-拔管治疗（INSURE）技术，霍梦月[9]等通过Meta分析发现，相较于INSURE技术，低侵入性肺表面活性物质治疗（LISA）技术在降低NRDS患儿出生后72h内机械通气率、BPD发生率及气胸发生率方面具有优势，两者在病死率、PS重复使用率及其他新生儿疾病发生率方面无显著差异。上述指南推荐，NRDS患儿应使用天然PS，并在疾病早期今早使用治疗性PS：持续呼吸道正压（CPAP）通气压力≥6cmH2O，氧浓度分数（FiO2）＞30%、病情仍加重者应给予PS治疗[10]。但目前产后PS使用的最佳时机、方法、剂量尚未得到统一，故还需作进一步的探讨。

2.3 氨溴索

氨溴索是一种祛痰剂，可促进PS的生成，并具有抗炎、抗氧化作用。孙瑞雪[11]等在咖啡因治疗的基础上加用氨溴索治疗NRDS，结果显示临床有效率可由80.00%提高至93.33%，同时患儿总吸氧时间缩短、呼吸暂停次数减少，1剂PS使用率降低，且不会增加颅内出血及BPD发生率，证实氨溴索治疗NRDS有效、安全。

2.4 吸入一氧化氮（INO）

NO治疗NRDS的原理为其可与鸟苷酸环化酶（GC）结合产生环鸟甘酸，具有降低肺动脉压力、扩张肺血管的功能，对PS的产生起到调控作用；同时还能抑制肺泡巨噬细胞参与的炎症反应，已被证实治疗NRDS合并新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）极早产儿有效：可降低FiO2、氧合指数（OI），但不推荐用于非PPHN的极早产儿的治疗[12]。

2.5 液体通气（LV）

LV是指将液态介质通过气管注入肺内进行氧气和二氧化碳交换的通气技术，可抑制炎症细胞的聚集和活化，起到抗炎的作用；同时还能改善氧合，促进PS分泌，改善肺顺应性减轻肺损伤，用于重度NRDS的治疗；但同时也具有引发气胸、低血压、酸中毒、心律失常等并发症发生的风险，目前在国内的研究还较少[13]。

2.6 持续呼吸道正压通气（CPAP）

呼吸机是治疗NRDS的主要手段，可显著降低病死率，但可引起肺损伤、BPD、早产儿视网膜病变（ROP）等并发症的发生。随着呼吸机技术的发展，CPAP在NRDS治疗中得到有效应用，杨松媚[14]等证实在PS治疗的基础上结合CPAP治疗能够增加功能残气量，防止肺泡萎陷，改善患儿的通气及换气功能。

2.7 高频振荡通气（HFOV）

HFOV是以小潮气量、低气道压力、高频震荡产生的双相压力实现气体交换的方式，其优势在于以接近甚至小于肺部解剖死腔的小潮气量维持小气道的开放，避免肺泡过度充气而发生损伤；同时还能抑制肺部炎症反应及肺组织细胞的凋亡，减少生物伤[15]。

2.8 体外膜肺氧合（ECMO）

杨秀芳[16]等证实ECMO治疗总有效率可高达75%，但同时引起的并发症较多，如脑室内出血、无脑室扩张、肺部感染、脑室管膜下出血等。另外加上ECMO昂贵的费用限制其在临床的应用，具体在NRDS中的疗效还需做进一步的临床试验。

3 小结

近年来NRDS的防治取得巨大的进步，产前的预处理及产后的防治方面均出现较多的新方法，治疗目的也从最初的提高患儿生存率转变为减少并发症，最终提高患儿的生存质量。糖皮质激素、PS、氨溴索、INO、CPAP、HFOV等均是临床上常见的治疗NRDS的方案，而LV、ECMO目前在国内的临床试验还较少，这为今后的研究提供了方向。