系统药理学在中药治疗肝损伤中的应用＊

李一达 宋宏宇 代玉娇 齐亚娟

（1.华北理工大学药学院，河北唐山 063000；2.华北理工大学基础医学院，河北唐山 063000；3.河北省慢性疾病重点实验室，河北唐山 063000；4.唐山市新药基础研究重点实验室，河北唐山 063000）

肝损伤（Liverinjury,LI）是一种全球范围的严重疾病，每年大约有200万人死于肝脏疾病[1]。LI是由药物、酒精及病毒等各种理化因素诱导肝细胞变性、坏死和凋亡的过程，涉及炎症、氧化应激、细胞器损伤和离子平衡破坏等一系列生理生化反应[2]，病理机制十分复杂。因此，传统药物的“单成分―单靶点”模式遇到了巨大挑战。近年来，系统药理学因其“多成分―多靶点”的优势被应用于分析中药的化学成分及其可能机制。

1.系统药理学

系统药理学是以系统生物学为理论基础，融合药理学、信息网络学和计算机科学的一门综合学科[3]，从分子及基因水平分析分药物作用于不同靶点、细胞和器官的行为，系统揭示药物的作用及其机制，从不同层次科学评价药物的有效性和安全性，提高靶点筛选效率，降低新药可能出现严重不良反应的风险，提高新药研发的成功率。

近年来，系统药理学与中医药研究相结合，从整体、协同及动态水平综合探讨中医方证关系，与中医学“整体观”和“辨证施治”相融合，为科学阐释中药的理、法、方、药提供了新思路。

2.系统药理学在单味中药治疗肝损伤中的应用

现代药理学研究证实多种中药都具有较好的保肝作用，但对于其有效成分―靶点―信号通路―疾病网络的研究仍存在很大缺陷，系统药理学的出现恰好弥补了这一缺陷。以下分述一些系统药理学在代表性单味中药治疗肝损伤中的应用。

（1）五味子。在五味子抗肝损伤作用机制研究中，姜海慧[4]基于公共数据库数据对五味子抗LI进行了系统药理学分析，筛选出其有效化学成分及靶点，主要涉及炎症和氧化应激等生物过程。Lianlin Su等[5]则结合UHPLC-Q/TOF-MS代谢组学和系统药理学，分析差异表达基因与可能涉及的生物过程，得出五味子主要是通过抗炎发挥保肝作用。

（2）黄芪。黄芪作为常用的补气中药，有增强机体免疫功能、抗炎及抗LI作用。王竟静[6]等运用系统药理学筛选出了黄芪中抗肝损伤的主要活性成分，通过药物-疾病靶点匹配和网络构建得到关键靶点，对其信号通路进行富集分析得出其可调节AGE-RAGE、TNF等通路，为进一步研究黄芪的保肝机制提供参考。

（3）丹参。丹参根部可入药，现代药理学研究揭示丹参对多种肝病具有防治作用，Ming Hong等通过系统药理学结合体内实验探究丹参对ALD和NAFLD的作用机制，发现其成分丹参酮和丹酚酸B等可通过PPARα、CYP1A2和MMP2等分子发挥保肝作用。

（4）黄秦艽。黄秦艽临床上可用于治疗黄疸型肝炎，为进一步明确其保肝功效与机制，何彩静等基于系统药理学理论，运用TCMSP数据库、Cytoscape 软件、STRING数据库以及DAVID 生物信息注释数据库对其靶点进行预测和富集分析，并经体外细胞实验发现其活性成分如环烯醚萜苷类，可通过抑制炎性因子 TNF-α，NF-κB和MAPK8等靶点发挥抗LI作用。

此外，Wei Lin等也对木棉花、枳子以及金线莲抗肝损伤作用进行了系统药理学分析，对其活性成分、作用靶点、作用通路等进行了全面探讨。

综合文献，通过系统药理学分析，发现保肝中药的活性成分大多为黄酮类和甾醇类，其机制集中于抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡等。

系统药理学在单味中药中的应用主要体现在通过中药的已知功效，对其潜在靶点及信号通路进行预测，在验证过程中，明确其作用途径，很大程度上帮助解释了药效机制。

3.系统药理学在中药复方治疗肝损伤中的应用

中药复方药效的发挥既有独立性也有统一性，独立性体现在某种药物成分直接或间接影响或作用某一靶点，其统一性体现在多味药物及成分之间存在协同或拮抗的作用，并以整体性治疗病症，引入系统药理学可对中药复方进行多层次和多水平研究分析。以下总结一些代表性复方。

（1）茵陈蒿汤。出自《伤寒论》的经典中药方剂茵陈蒿汤（YHCD）是由茵陈蒿、栀子和大黄组成，已广泛用于治疗肝肾疾病。且已发现，YCHD具有抗纤维化作用。为进一步揭示其抗纤维化机制，FeiFei Cai等利用系统药理学方法结合转录组学，分析YCHD治疗肝纤维化的活性成分及其靶点，并进行体内和体外实验验证，最终得到YCHD可能通过调控TNF、PI3K-Akt和MAPK信号通路缓解肝纤维化。

（2）葛花―枳椇子。汪亚楠等利用系统药理学和分子对接技术对葛花―枳椇子治疗ALD的潜在机制进行研究，筛选出活性成分和潜在靶点，同时对其信号通路进行分析，并用分子对接试验进行验证，揭示了葛花―枳椇子治疗ALD可能的成分、靶点和通路。

（3）山茱萸―牡丹皮。白颖锋等运用系统药理学方法筛选出黄酮类和甾醇类药物作为山茱萸―牡丹皮保肝的候选成分，结合筛选得到的靶点和通路并利用生物信息学技术得到可能的小分子药物有阿霉素、坦螺旋霉素、氟维司琼及谷留醇等，为治疗NAFLD的药物开发提供参考。

（4）清毒汤。传统复方清毒汤，经现代临床研究证实可有效改善患者的慢性肝损伤。其组方丰富，含有大黄、酸橙、厚朴、鄂西红豆、熟地黄和茜草等。Chongyang Ma等采用系统药理学对其作用机制进行分析，筛选出其活性成分及靶点，发现清毒汤可通过caspase-3、caspase-9及Bcl2和Bax调控细胞凋亡，改善小鼠的LI。

引入系统药理学分析方法使中药复方的研究变得更为科学，可对其药效物质基础、作用机制及配伍原则进行解释，为新药研发提供技术支持。

4.总结与展望

系统药理学具有快速、高效、成本低等优势。目前，虽然系统药理学方法仍存在不足，如公共数据库仍需不断完善、药物发挥药效的准确性需进一步考量等，但相信系统药理学的不断发展，数据库和网络分析工具的多样话更新，以及系统药理学方法与药理学、药动学、毒理学和药效学等实验的有效结合将极大地开拓系统药理学的应用前景，为LI及其新药研发提供新方向。