中草药相关肝损伤的科学评价与防控——以何首乌为例

肖小河 郭玉明 王伽伯 柏兆方

中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部 (北京， 100039)

纵观人类历史，传统医学在世界不同国家和地区为人类疾病的预防和治疗做出了重要贡献。我国每年约有两亿患者接受中医药治疗。2018年，世界卫生组织首次将源于中医药的传统医药纳入《国际疾病分类码》第11版[1]，作为全球公共卫生保健的一部分。然而，欧洲知名科学组织欧洲科学院科学顾问委员会(EASAC)和欧洲医学科学院联合会(FEAM)则在此后联名发表声明，公开质疑中医药安全性，使得中药安全性问题成为国内外关注的热点，严重影响了中医药事业的健康可持续发展以及国际化进程，草药和传统药物的安全用药问题面临着日益严峻的新挑战。尤其是近年来以草药或传统药物致肝损伤为代表的相关不良事件频繁发生[2-6]，已经成为公共卫生的重要问题。

中医历来对安全用药十分重视，但中医药传统理论对毒性认知及干预对策较为笼统，针对当今中药安全性出现的新情况和新问题，尚缺乏有效的解决之道。与草药和传统药物日益增长的需求相比，对其安全性的关注度及科学评价研究则有待加强。笔者以何首乌相关肝损伤为例，对中草药相关肝损伤的安全性评价与风险防控策略研究进行系统评述。

1 中草药相关肝损伤研究与防控的主要科学问题

中草药相关肝损伤安全风险防控目前面临挑战，主要归因于中药的复杂性、多变性，安全风险的难预测和难防控等特点。具体来说包括以下方面：①中草药种类繁多，目前已知的中草药达万余种；②多数中草药作用和缓、肝损伤发生的潜伏期较长、隐匿性较强；③联合用药较为普遍且情况复杂，药物与肝损伤的因果关系难以厘清；④存在超适应证、超剂量、超疗程服用等不合理用药现象；⑤药物质量带来的安全性风险。

从中草药相关肝损伤成因机制来看，其导致肝损伤的风险因素较为复杂，与药物本身、机体因素及其相互作用均具有相关性。长期以来，中草药相关肝损伤主要集中于直接肝毒性研究，但近年来国际上对于药物毒性的认识已经发生了根本性改变，中药致肝损伤不仅限于直接肝毒性，更多见与免疫、代谢、遗传等机体因素相关联的特异质肝损伤。中草药是否有毒、为何有毒和如何防控成为其肝损伤科学评价与防控的三大科学问题。

2 以何首乌为代表的中草药相关肝损伤科学评价与防控体系构建

何首乌是治疗和预防保健的常用中药，何首乌相关制剂导致肝损伤的不良反应在国内外屡有报道[2-4]。何首乌作为传统“无毒”中药的典型代表，其示范研究可为更为广泛的中药安全性评价与风险防控提供参考和借鉴。为了科学认识、评估和规避何首乌致肝损伤风险，国内外学者相继开展了何首乌安全性评价研究，在何首乌致肝损伤的客观性、易感人群特征、肝损伤机制和风险物质基础等研究方面取得了重要进展。

2.1 基于整合证据链的何首乌致肝损伤客观评价研究 笔者课题组在既有排除性诊断评分法的基础上，融合生药学溯源鉴定、药物痕迹分析和生物标志物检测，首创了药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”(iEC)，创建中草药相关肝损伤“疑似诊断、临床诊断、确定诊断”三级诊断及其标准，实现了中草药相关肝损伤诊断从主观经验排除向客观证据链确诊的重大变革。这一方法可显著降低中草药相关肝损伤的误诊和误判[7-9]，解决了药源性肝损伤诊断一直缺少特异性检测方法和指标、误诊率高的国际性难题，特别是解决了中草药本身的复杂性和中西药联合应用普遍带来的诸多挑战。基于这一方法，课题组根据文献病例报道以及对国家药品不良反应监测中心、原解放军第三〇二医院药物性肝损伤病例的回顾性分析，通过系统排除易混淆诊断肝病、排除联合应用具有肝毒性西药，排除伪品、重金属、农药残留、真菌毒素污染等因素，结合生药学鉴定，证实了何首乌致肝损伤的客观性[7]。

2.2 何首乌相关肝损伤的特异质属性及其成因机制研究 何首乌相关肝损伤的客观性先后得到国内外多个研究团队的证实[10-12]，在此基础上，笔者课题组通过大规模流行病学研究发现，何首乌致肝损伤与用药剂量、疗程等缺乏明确的对应关系，具有偶发性、隐匿性、个体差异大等特异质肝损伤特征，且多伴见免疫异常活化等疾病；何首乌所致肝损伤与机体的免疫状态、遗传背景等因素密切有关，免疫过度活化相关疾病中医辨证属阴虚火旺、湿热内蕴者为何首乌致肝损伤的易感人群。MCP-1、VEGF、TNF-α、phenyllactic acid、crotonoyl-CoA、indole-5,6-quinone等为何首乌特异质肝损伤易感人群的免疫代谢标志物[13-17]；药物基因组学研究首次发现人类白细胞抗原HLA-B*35∶01是何首乌致肝损伤易感人群的重要基因标志物[18]。基于上述发现，笔者课题组提出并建立了关联临床病证的中药安全性评价模式和方法——病证毒理学，结合其原创的“整合证据链”评价方法，较为系统地揭示了何首乌致肝损伤的特异质属性及易感性[7，19，20]。

同时，基本明确何首乌特异质肝损伤的易感物质及条件致毒机制。研究发现何首乌中顺式二苯乙烯苷(cis-SG)是何首乌诱导肝损伤的主要易感成分，主要通过调控PPAR-γ等通路活性诱发肝损伤，反式二苯乙烯苷(trans-SG)则通过增强免疫活性加重cis-SG诱发的肝损伤，从而证实了何首乌肝损伤是机体免疫炎症、何首乌中免疫促进物质和肝损伤易感成分三者协同所导致的[21-23]。基于这一机制笔者课题组提出了中药(何首乌)免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说[19,24]，为科学认知和防控中药特异质肝损伤提供新的思路和依据。

3 中草药相关肝损伤评价与风险防控体系的探索与构建

由于中草药相关肝损伤多数具有偶发性、隐匿性等特点，其发生是机体易感因素，特别是机体免疫因素与药物相互作用的结果，因此传统的中药安全性评控方法体系难以有效发挥作用，国内外学者先后探索创建了多种中药安全性评价模式及方法。彭成等[25]建立了“毒性物质基础-毒作用机制-控毒方法体系”的有毒中药安全性评价模式；有学者探索创建了“数学方法毒理拆方寻找毒性药物因素-液质联用高内涵确认毒性物质基础-系统生物学探究毒性产生机制”的中药潜在毒性评价方法[26-28]。笔者团队针对不同中药所致肝损伤的成因机制、临床特征及基础疾病，提出并建立了基于易感人群辨识、易感物质控制和临床精准用药为综合防控手段的中药安全性风险“人-药-用”三维防控技术体系，并应用于制定何首乌、补骨脂和淫羊藿等中药及相关制剂的安全性风险防控对策及建议。

4 中草药相关肝损伤评价与风险防控指南及标准体系的研制

2016年中华中医药学会发布了《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[29]，这是国际上首部针对草药和传统药物致肝损伤的临床指南，为中草药相关肝损伤的临床诊疗提供了有效、系统化的解决方案，特别是在降低草药和传统药物相关肝损伤临床误诊率方面取得了一定突破。2018年国家药品监督管理局颁布我国中药临床安全性评价领域的首个国家标准《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》[30]。这一指导原则的颁布有望进一步推动完善药品风险评价体系，加强对中药药源性损害风险防控的意识，提高临床上对中药相关肝损伤风险信号的辨识能力，从而保障中药临床用药安全。2020年，中华中医药学会发布《何首乌安全用药指南》[31]，该指南集合近年来中药何首乌安全性研究的最新进展及药物安全监管策略的经验，为促进何首乌安全合理用药及相关产业的健康持续发展提供了重要指导建议，还将推动中药安全性风险防控从“以药找毒”到“因人避毒”的个性化安全用药的重大转变。

5 中草药相关肝损伤风险防控成效及展望

经过数年来中草药相关肝损伤规范化诊疗与研究不断深入及科学监管的强化，何首乌相关肝损伤风险逐渐得到有效控制，中药相关肝损伤的临床诊疗与科学评价研究成效显著，以何首乌相关制剂为代表的中草药相关肝损伤的防控卓有成效。据国家药品监督管理局的监测报告来看，全部药物不良反应报告逐年上升，而同期何首乌相关肝损伤不良反应报告情况则随监管与研究的有序推进逐渐体现良好的下降势头。国家药品监督管理局药品评价中心对何首乌相关肝损伤报告情况分析发现，何首乌相关肝损伤病例在2011至2016 年之前呈逐年增长趋势，2016年达到峰值，2017年开始逐年降低，2019年已降至峰值的1/4[32]。

中药安全性问题总体是可防可控的。当然，由于何首乌等传统“无毒”中药相关肝损伤的研究仍然存在诸多尚未解决的问题，对于中草药相关肝损伤的科学评控仍大有可为。面对中药安全性问题，无论政府主管部门还是社会媒体，无论是专业人士还是普通消费者，都应有科学和清醒的认识，既不要夸大，但也不容轻视。同时我们应继续大力开展中药安全用药知识普及与宣传，科学理性地认识中药安全性问题，不断提高中医临床医生和广大消费者的安全用药自觉性和自我保护意识；通过创建被动监测、主动防控、共享共创相结合的药物不良反应研究与监测数据平台，实现药物安全信息共享与查询、安全信息收集与共创、安全风险评估与预警一体化，形成全民共享共治的中药安全性评价与风险防控新模式。