Eur Urol：临床再分期和肿瘤测序并不是预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗反应的准确指标

吴开杰 介评

((西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061))

肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)患者的治疗标准是基于顺铂的新辅助化疗(neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy，NAC)+根治性膀胱全切术(radical cystectomy，RC)。随着新药和联合方案的探索，新辅助治疗的疗效也在不断提高。遴选部分合适的病理完全缓解(complete response，CR)的患者避免膀胱全切、改为保膀胱治疗显得非常有意义。最近研究表明携带DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)通路突变的膀胱尿路上皮癌与NAC的病理反应和患者预后相关。但是目前可用的NAC后临床再分期和肿瘤组织的DNA测序是否具有预测RC最终病理分期的能力尚不明确。对此，近期发表于2021年Eur Urol杂志上的文章[BECKER REN，MEYER AR，BRANT A，et al.Clinical restaging and tumor sequencing are inaccurate indicators of response to neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer.Eur Urol,2021,79(3):364-371.]就这一问题进行了研究。

1 研究方法与结果

1.1 研究人群及方法回顾性分析了2003至2016年期间接受NAC和RC的MIBC患者。其中144例患者在NAC后接受了膀胱镜检查和经尿道切除术(transurethral resection，TUR)再分期，另有204例未接受TUR作为对照。对于部分NAC前有肿瘤标本的患者进行测序。统计分析采用χ2检验或Fisher精确检验。

1.2 基线特征在RC之前接受了再分期TUR和未接受TUR的患者两组在年龄、性别、种族、化疗方案、吸烟状况、是否存在原位癌(carcinoma in situ，CIS)、RC的病理分期、总生存期等方面没有差异。从NAC开始到RC的中位时间为147 d。根据再分期TUR(>rT2)中残留的MIBC预测RC(>ypT2)时残留MIBC的敏感性和特异性分别为27%和95%。本研究NAC后总体ypT0率为23%，大大低于具有里程碑意义的SWOG 8710试验的38%。

1.3 NAC后临床再分期与最终病理分期的比较在144例再分期TUR标本中，53例无肿瘤残留(rT0)，然而只有25例(47%)最终的RC病理结果为ypT0。另外44例(39%)NAC后TUR存在非肌层浸润性疾病(ypT2)。在88例白光膀胱镜未见残留病变的患者中21例接受TUR，17例(81%)TUR病理阴性(rT0)的患者中7例发现残留肿瘤。总的来说，32%的患者分期被低估。

1.4 肿瘤测序与NAC反应的关系对49例患者NAC前肿瘤组织进行了测序，其中32例检测出至少一个感兴趣的突变。在使用“RETAIN”(包含ATM、RB1、ERCC2和FANCC)和“Alliance”(包含ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、ERCC2和FANCC)基因组合时，分别有22/49(45%)或26/49(53%)的患者检测到突变。统计分析显示，22例RETAIN(+)患者中有4例(18%)分期被低估，与27例RETAIN(-)患者中有5例(19%)无显著差异。26例Alliance(+)患者中有5例(19%)分期被低估，这一比率与Alliance(-)23例患者中有4例(17%)无显著差异。因此，NAC前肿瘤组织基于DDR基因的测序不能直接预测最终的RC病理。

1.5 行肿瘤基因测序49例突变患者与未突变患者的总生存期比较在无论以RETAIN或Alliance突变的队列中，肿瘤突变状态和总生存期之间没有发现关联。

2 结 论

本研究NAC后总体ypT0率为23%，低于临床试验证据所得到的的结果；并且NAC后TUR临床再分期和基因检测评估RC时病理残留疾病准确性的能力不足，在进行后再分期时必须谨慎。

点评：NAC后选择合适的CR的MIBC患者行保膀胱治疗是当前的热点，但仍缺乏准确预测NAC反应性的工具。本研究结果表明包括TUR在内的NAC后临床再分期的诊断准确性较差，而NAC前肿瘤组织的测序也不能直接预测最终的RC病理。未来包括影像学、血清、尿液和组织肿瘤标记物，以及基因表达谱和分子分型值得进一步研究。此外，对于不同的新辅助治疗方案(例如免疫治疗)，也可能需要其独特的再分期方法。