阿片类药物过量致严重呼吸抑制与急性肾损伤1例

邢晓敏，毛阳，张文，王龙源

(1.青岛大学附属医院药学部，青岛 266000；2.山东省高密市人民医院药剂科，潍坊 261000；3.山东省立医院药学部，济南 250012)

1 病例介绍

患者，男，54岁，2018年9月7日因左肺上叶癌行手术治疗，后出现双臀部伴左下肢疼痛，口服抗炎镇痛药及抗抑郁药物效果不佳，于2018年10月10日入山东省立医院肿瘤科。既往高血压病史10年，糖尿病病史5年，恐惧症6个月余。入院后疼痛数字评分为8，给予盐酸羟考酮缓释片[英国BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，分包装萌蒂(中国)制药有限公司，规格：10 mg，批号：202984]10 mg，po，q12 h；缬沙坦胶囊80 mg，po，qd；二甲双胍片50 mg，po，tid；阿普唑仑片0.4 mg，po，qn，继续服用。入院体检：体温36.4 ℃，心率96次·min-1，呼吸18次·min-1，血压122/99 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生化指标：肌酐(Scr)115 μmol·L-1，肾小球滤过率(eGFR)62 mL·min-1·(1.73 m2)-1，血红蛋白(HGB)112 g·L-1，血钾4.52 mmol·L-1。2018年10月15日患者出现1次爆发痛，疼痛数字评分 8，给予盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，规格：10 mg：1 mL，批号：170909-2)10 mg，ih，羟考酮缓释片加量至20 mg，po，q12 h，加用加巴喷丁胶囊0.3 g，po，tid，PET-CT提示纵隔、腹膜后及盆腔多发肿大淋巴结，符合肿瘤转移，血压85/70 mmHg。2018年10月16日出现2次爆发痛，疼痛数字评分10，分别给予吗啡注射液5，10 mg，ih，血压81/62 mmHg，生化指标：Scr 161 μmol·L-1，eGFR 41 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 92 g ·L-1，血钾5.66 mmol·L-1。10月17日出现多发骨痛，考虑骨转移，出现1次爆发痛，疼痛数字评分 10，给予吗啡注射液10 mg，ih，羟考酮缓释片加量至40 mg，po，q12 h，加用吲哚美辛栓 0.05 g 肛入，q12 h，疼痛明显好转，疼痛数字评分3。下午患者出现嗜睡，双瞳直径约2 mm，光反射迟钝，呼吸浅慢，血压85/50 mmHg，利尿后尿量400 mL。临床药师考虑阿片类药物引起的不良反应，建议停用羟考酮缓释片等镇痛药物，医师采纳。2018年10月18日上午患者仍有嗜睡，血压87/56 mmHg，生化指标：Scr 413 μmol·L-1，eGFR13 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 49 g·L-1，血钾7.05 mmol·L-1。立即给予补液、利尿、排钾、补钙、胰岛素治疗，纳洛酮0.4 mg，iv，治疗后唤醒。床旁B超示无积液及占位，左胸腔大量积液。下午患者陷入浅昏迷，不能唤醒，日间无尿，生化指标：Scr 452 μmol·L-1，HGB 66 g·L-1，血钾 6.67 mmol·L-1。行胸腔穿刺置管引流出血性胸腔积液，给予红细胞4 U输注，床旁血滤，小剂量多巴胺静脉滴注，晚上再次给予纳洛酮0.4 mg，iv，苏醒，尿量开始恢复约700 mL，生化指标：Scr 364 μmol·L-1，血钾5.41 mmol·L-1。2018年10月19日患者神志清，双瞳直径约3 mm，继续补液、补钙、胰岛素治疗，继续给予纳洛酮解救治疗2次，血压137/90 mmHg，尿量2700 mL，生化指标：Scr 313 μmol·L-1；eGFR 19 mL·min-1·(1.73 m2)-1；HGB 88 g·L-1，血钾3.8 mmol·L-1。2018年10月20日患者病情好转，生化指标：Scr 151 μmol·L-1，eGFR 45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 90 g·L-1。2018年10月21日患者左肺癌多发转移，给予培美曲塞 0.9 g，奈达铂140 mg；羟考酮缓释片10 mg，po，q12 h；加巴喷丁胶囊0.3 g，po，tid；塞来昔布胶囊0.2 g，po，qd。家属拒绝放射治疗，带药出院，出院时生化指标：Scr 80 μmol·L-1，eGFR 97 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 104 g·L-1。

2 讨论

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是指突发的肾功能减退，肾小球滤过功能在数小时至数周内迅速降低，与慢性肾病的发展及其他器官功能障碍、死亡率增高相关[1]。在危重患者中更为常见，发生率20%～30%，其中药物引起的 AKI 可能占所有AKI 病例的 25%[2]。

该患者呼吸抑制和AKI的出现与阿片类药物的使用有合理的时间关系；采取纳洛酮解救后，不良反应症状改善；不良反应的发生部分符合已知的反应类型；可用加巴喷丁、阿普唑仑等合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。根据国家药品不良反应监测中心推荐的因果关系评价[3]，阿片类药物引起的不良反应为很可能。

呼吸抑制属于阿片类药物的严重不良反应[4]，笔者查阅相关文献，少见国内有阿片类药物引起AKI的报道，国外对阿片类药物引起AKI的报道主要集中于长期静脉滥用缓释羟考酮、羟吗啡酮等情况[5]。对于该患者呼吸抑制和AKI发生的原因，可能与以下两方面相关：①患者因素。患者1个月前诊断为肺部肿瘤，迅速扩散至其他部位，进展较快，不排除脑、肾等其他部位转移，入院时HGB和eGFR偏低，存在轻度的肾功能异常，合并高血压、糖尿病等基础性疾病，不排除肾实质损伤或病变。入院第6天患者血压和HGB进行性下降。入院第9天胸腔穿刺引流出血性积液，通过输血、补液后循环逐渐稳定。因此，该患者很可能因为胸腔内部出血引起低血压休克，导致肾脏灌注不足，引起肾前性肾衰竭。该患者肾脏无积水及占位，SCr显著升高，同时出现少尿甚至无尿，治疗后恢复，也符合肾前性急性肾衰竭。②药物因素。患者出现低血压、瞳孔缩小、呼吸抑制、少尿、嗜睡，发展致昏迷，符合羟考酮/吗啡过量引起的严重不良反应。羟考酮缓释片可以产生血管舒张作用，患者血容量不足，心排血量降低，肾血流灌注不足，发生急性肾损伤，水、电解质和酸碱平衡紊乱，继而产生代谢性酸中毒和高钾血症。且患者肾功能进行性降低，肌酐清除率低，阿片类药物加量后不能有效将其及代谢产物排出体外，使得阿片类药物蓄积，血药浓度增高，中毒症状加重。同时，该患者使用多种镇痛药物和其他治疗药物，出现不良反应的原因可能受到其他药物的影响。患者长期服用阿普唑仑，苯二氮类药物也会加重阿片类药物的呼吸抑制作用[6]。美国食品药品管理局(FDA)警示加巴喷丁单用有诱发严重呼吸抑制的风险，合并阿片类药物后，严重呼吸抑制的风险增加，相关死亡风险增加[7]。缬沙坦等血管紧张素转化酶抑制药阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，是导致肌酐水平急性升高常见的肾前原因，可引起严重的急性肾衰竭。患者入院前使用抗炎镇痛药物，疼痛加剧后使用吲哚美辛栓，前列腺素合成受到抑制，可显著降低肾血流量和eGFR，引起短暂性少尿，其严重程度取决于药物暴露时间[8]。

对于该患者，纳洛酮尽早、及时、足量和足疗程使用是抢救阿片类药物急性中毒的关键。密切监测患者肾功能，避免使用肾毒性药物，及时进行呼吸、循环衰竭的救治，快速补充血容量，维持体液平衡，保持足够尿量，酸化尿液并促进阿片类物质的排泄，消除导致或加重AKI的因素，必要时进行透析。

临床药师对本例患者进行了全程药学监护，在患者出现不良反应时及时与医生探讨，共同制定用药方案。阿片类药物在癌症疼痛中应用广泛，在临床实践中，受很多因素(患者情况、合并用药、基因多态性等)的影响，导致患者对阿片类药物的耐受程度不同。作为疼痛专业临床药师，应加强自身理论学习，重视阿片类药物的滴定和爆发性疼痛的解救，增强对药品不良反应的敏感意识，保障患者治疗的安全性和有效性。